在鲨鱼和骆驼中发现的微型抗体可能导致癌症和其他疾病的药物

在鲨鱼和骆驼中发现的微型抗体可能导致癌症和其他疾病的药物 可以。 10,20188,12:15 PM 海伦·杜利承认,在描述自己的工作时,她常常会得到疑惑的反应。 “人们说,'你以鲨鱼为生?'” 这是一种夸大其词,但每隔几周她就会和马里兰州巴尔的摩内港海洋与环境技术研究所的几个大型玻璃纤维罐一起帮助。 他们将猫鲨或护士鲨网捕获并将其摔成一小块含有温和镇静剂的水池。 这种药物使鲨鱼平静下来,这样他们就可以将它从水中提起并刺穿尾巴中的静脉。 Dooley说,抽取几毫升血液“不会超过几秒钟”,之后他们将动物送回水族箱恢复。 “他们通常在完全正常游泳,并在一分钟左右后寻找食物。” 马里兰大学医学院(UMD)巴尔的摩医学院的免疫学家Dooley已经开采鲨鱼血20年,其原因与其他研究人员正在排出骆驼,骆驼及其亲属的静脉相同。 所有这些动物都抽出了不寻常的微小抗体,这些抗体只有传统版本的一半左右。 自20世纪80年代后期,布鲁塞尔自由大学(VUB)的科学家偶然发现了这些微小的蛋白质。 但是,“自2012年以来,该领域已经真正起飞,”波士顿儿童医院的生化学家Hidde Ploegh说。 与常规抗体相比,它们的分子甚至更细小的片段(通常称为纳米体)更易于研究人员制造,更耐用,更易溶解。 小抗体可以在细胞内起作用,它们的大小允许它们深入到组织中,常规抗体很难穿透。 这些品质已经将分子确立为有价值的研究工具。 “作为生物化学家,我觉得它们非常有用,”Ploegh说。 他和他的同事们已经将它们用于追踪体内关键免疫蛋白,中和植物病毒和标记癌细胞等多种任务。 但抗体最具启发性的研究作用可能是结合并稳定摇摆不定的蛋白质,以便研究人员可以探测其结构。 “他们一直非常棒的是确定晶体结构,”UMD医学院的进化免疫学家Martin Flajnik说。 事实上,美洲驼纳米抗体是获得最近诺贝尔奖的结构工作的关键。 微型抗体也开始在患者身上证明其价值。 今年晚些时候,第一个来自美洲驼小抗体的纳米抗体治疗预计将在一些国家获得批准用于罕见凝血疾病的人群。 超过40种类似的疗法正在开展各种疾病,如狼疮,肺部感染和癌症。 传统抗体是许多疾病的主要诊断和主要治疗方法,但VUB的分子生物学家Nick Devoogdt预测,他们的小表兄弟会接替使用“常规抗体不太理想的地方”。 当VUB的学生反对分析人体血液进行实验室检查时,小抗体首先被曝光,因为他们担心感染疾病的可能性。 该大学的分子生物学家Serge Muyldermans回忆道,他们还拒绝杀死一只老鼠来获取血液。 Muyldermans说,有些人正在翻身,他们提出了另一种选择:收集冷藏的单峰骆驼血清来研究动物的寄生虫。 但是,当学生完成血液分析时,又出现了另一个明显的问题。 与正常抗体一起,他们筛选出似乎是分子的小尺寸版本。 “我们认为他们做错了什么,”Muyldermans说。 所以他和该大学的其他科学家进一步调查。 对来自同一进化家族的动物园动物的血液进行分析,包括双峰驼和美洲驼,显示所有人都有相同的小型抗体。 研究人员在1993年的一篇Nature论文中公布了他们的发现,并指出了小抗体与其全尺寸抗体之间的关键差异。 常规抗体由四条蛋白质链组成 - 两条重链构成Y形分子的骨架,两条轻链紧紧地附着在外侧。 迷你抗体保持大致相同的形状但缺少轻链。 不寻常的分子如何使动物受益尚不清楚,但几年后Dooley了解它们时,她很着迷。 她的博士学位 她在英国阿伯丁大学(University of Aberdeen)进行研究,开始研究这些免疫怪异问题。 缩小抗体 人类的血液充满了传统的抗体 - 体积庞大的Y形蛋白质,这种蛋白质以细菌和病毒为主。 由鲨鱼和骆驼家族产生的小抗体不仅与免疫分子的大小不同,而且与它们的结构和结合能力不同。 没有轻链 ~15 kDa 重链 目标 分子 分子量: ~150千道尔顿(kDa) 典型抗体 小抗体 纳米抗体结合 纳米抗体 一个实验室 片段的 骆驼或骆驼 小抗体 分享 它的绑定能力。 两条轻链和两条重链交织在一起 制作一种可以识别和粘贴的蛋白质 一些病原体或其他分子。 这种纤细的品种 缺乏轻链但可以 仍然绑定到它的目标。 由于它的绑定风格, 纳米人可以适应 分子上的裂缝。 ~90 kDa 轻链 深 捆绑 口袋 小抗体和纳米抗体 Sed ut perspiciatis unde omnis iste natus error sit voluptatem accusantium doloremque laudantium, totam rem aperiam,eaque ipsa quae ab illo inventore veritatis et quasi architecto beatae vitae dicta sunt explicabo。 Nemo enim ipsam voluptatem quia voluptas sit aspernatur aut odit aut fugit。 典型抗体 Sed ut perspiciatis unde omnis iste natus error sit 意大利人民政府 rem aperiam。 Sed ut perspiciatis unde omnis。 小抗体 Sed ut perspiciatis unde omnis iste natus错误坐volptatem accusan - tium doloremque。 纳米抗体 Sed ut perspiciatis unde omnis iste nataus错误坐 voluptatem accusantium doloremque accusantium natus错误。 纳米抗体结合 Sed ut perspiciatis unde omnis iste natus 错误坐在volptantim accusantium doloremque accusantium doloremque。 C. BICKEL / SCIENCE 她向VUB研究人员寻求帮助以获取样品,并安排摩洛哥的同事为少数骆驼免疫并送她一些血。 然而,在第一批货物抵达后,这些动物神秘地消失了,可能是因为它们被偷了,她说。 “我进入博士学位一年,我没有博士学位。” 但她很快找到了骆驼的替代品。 1995年,Flajnik及其同事用护士鲨从血液中捕获了一种非常规抗体。 与骆驼版本一样,鲨鱼抗体比常规品种小,缺乏轻链。 Dooley与Flajnik联系并完成了她的博士学位。 研究鲨鱼分子。 然后她继续在他的实验室做博士后的工作。 “那时我们开始深入研究鲨鱼抗体的细节,”她说。 人类和老鼠偶尔会产生仅含有重链的抗体,但研究人员认为它们是由B细胞功能障碍产生的,这些蛋白质是免疫工厂。 相比之下,鲨鱼和骆驼家族的尺寸过小的抗体不是半成品拒绝。 尽管它们缺乏有助于常规抗体识别和捕获抗原的轻链,但它们可以非常特异性地与其靶标紧密结合,并且它们似乎是动物对病原体反应的关键部分。 当Dooley和Flajnik将免疫刺激抗原注入护士鲨时,他们发现在几个月内 - 鲨鱼免疫系统的反应速度比我们慢 - 动物正在生产各种针对外来分子的小抗体。 “它是护士鲨中使用的主要抗体,”Flajnik说。 他和其他研究人员推测,微小的抗体使免疫系统能够抵消更广泛的病原体。 常规抗体在粘附于病毒和细菌分子上的平坦表面方面表现优异。 加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学医学院的结构免疫学家K. Christopher Garcia表示,重链抗体“很瘦,可能能够穿透常规抗体无法进入的峡谷和缝隙。” Muyldermans指出,小抗体必须具有重要作用,因为它们独立地出现在三种不同的谱系中:鲨鱼,骆驼和可能是另一组鲨鱼状鱼类。 但他们赋予这些动物的优势是一个谜。 Dooley说,科学家对鲨鱼病原体知之甚少,甚至不确定如何判断鲨鱼生病的时间。 “他们不只是蜷缩在角落里。” 即使是骆驼和他们的亲属,他们的疾病得到了更好的理解,研究人员还没有确定小抗体对抗的病原体。 目前,Muyldermans说,“我们不知道”为什么分子会进化。 Helen Dooley定期捕获研究水族箱中的鲨鱼以获得小抗体。 马特罗斯 这并没有阻止科学家将它们投入使用。 对于大多数医学和研究应用,它们修剪小抗体,仅留下抗原结合尖端。 Ploegh说,纳米体,如果它们来自骆驼及其亲属,就会被称为,它们有几个方便的属性。 例如,经过充分研究的细菌大肠杆菌可以制造它们。 “你可以在大肠杆菌中以极高的产量表达它们,并且它们易于纯化,”他说。 相比之下,在大肠杆菌中生产工作全尺寸抗体已被证明是困难的,因此研究人员通常从更昂贵的哺乳动物细胞培养物中产生这些抗体。 纳米抗体在细胞内也保持功能,而常规抗体通常在细胞质中分离。 瑞士巴塞尔大学的发育生物学家Markus Affolter说:“突然间,我们可以用抗体在细胞内做聪明的事情。” 他说,一个巧妙的用途是“一种操纵蛋白质的全新方法”。 例如,他和他的同事利用纳米抗体来消除细胞中的特定蛋白质。 该团队开始设计细胞以生产纳米抗体,在其非结合端,携带分子,将蛋白质导向细胞的垃圾处理。 纳米抗体的另一端识别并附着于特定蛋白质。 研究人员在2012年报道,刺激细胞制造纳米抗体导致蛋白质靶标在短短3小时内消失。 通过诱导其基因突变来消耗蛋白质,这是基础研究中的标准方法,可以将其彻底消除。 相比之下,纳米抗体技术允许科学家删除然后恢复分子,更详细地探讨其作用。 例如,在2015年,由德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的研究人员领导的一个团队设计了一种果蝇,可以产生一种纳米抗体,可以捕获蛋白质Dunce-这对昆虫的学习和记忆能力至关重要,并促进其破坏。 然后研究人员训练苍蝇以避免某种气味。 当团队激发苍蝇开始制造针对Dunce的纳米抗体时,蛋白质的水平急剧下降,昆虫变得笨拙 - 他们更难学习避免气味。 当团队关闭抗体的生产时,Dunce的丰度反弹,苍蝇再次变得聪明。 由于纳米体深入到它们所结合的分子的角落和缝隙中,因此这些碎片也成为研究人员试图稳定软体分子以使其结晶的最佳选择,这是确定其结构的第一步。 也许是他们最令人印象深刻的表现,纳米机构使斯坦福大学医学院的Brian Kobilka和他的同事们能够捕获活化的G蛋白偶联受体(GPCR)的第一个结构。 那些细胞膜蛋白将大量信号传递到细胞内:让你的心脏竞争的肾上腺素,减轻手术后患者疼痛的吗啡,一杯咖啡中的苦味 - 都通过GPCR起作用,GPCR也是目标大约三分之一的药物。 研究人员已经尝试了大约20年的时间来获得典型的,开启的GPCR的晶体结构,但这些分子过于狡猾。 然后Kobilka在一次会议上遇到了VUB的结构生物学家Jan Steyaert,两人决定尝试纳米抗体。 研究人员和他们的同事用人β2-肾上腺素受体注射了一只美洲驼,它对肾上腺素有反应,并从动物的血液中制备了一组夹在受体上的纳米抗体。 在2011年的一篇Nature论文中,科学家们发现,一个纳米抗体将GPCR锁定在一个活跃的形状中,使它们能够确定其晶体结构。 加西亚说,“这对分子来说是一次毁灭性的有效利用”,2012年,科比尔卡分享了诺贝尔化学奖。 一些研究人员对骆驼和鲨鱼中发现的不寻常的免疫蛋白着迷,这种好奇的 护士鲨在马里兰州巴尔的摩的海洋与环境技术研究所的一个坦克中浮出水面即将出手。 马特罗斯 研究鲨鱼的饮食主要是鱼类,但它们可以得到鱿鱼和虾的食物。 马特罗斯 巴尔的摩马里兰大学医学院的Helen Dooley喂养鲨鱼。 她研究了它们的免疫反应,特别是它们产生的小抗体。 马特罗斯 在麻醉了一米长的护士鲨后,杜利小心翼翼地将它放出来,这样她就可以采集血样。 马特罗斯 Dooley将10毫升鲨鱼血液分配到一个小瓶中进行研究。 马特罗斯 一旦它回到水中,Dooley迅速工作以使麻醉的鲨鱼恢复活力。 她必须手动模仿鲨鱼的游泳运动,以便在鳃上产生水流。 马特罗斯 与Kobilka和Steyaert一样,需要供应小抗体或纳米抗体的研究人员通常从已经用特定抗原免疫的美洲驼,骆驼或鲨鱼开始。 作为回应,动物的免疫细胞开始产生识别并固定在抗原上的小抗体。 从动物体内分离的血细胞使科学家们能够获得这些抗体的基因,然后将这些基因插入细菌或其他微生物中,合成大量的免疫分子。 但这些动物可能需要一个月或更长时间才能对抗原产生反应,并产生新的小抗体,而美洲驼和它们的亲属不会制造针对某些与其自身非常相似的人类蛋白质的版本,哈佛的结构生物学家Andrew Kruse指出波士顿医学院。 今年早些时候,他和他的同事推出了一种合成纳米抗体库,他们说这些库可以克服这些限制。 研究人员不是依靠动物作为抗体基因的来源,而是合成DNA序列来制作自己的DNA序列。 使用公开的结构和已知纳米抗体的相应氨基酸序列作为指导,他们创造了超过1亿个定制纳米抗体基因。 他们将基因放入酵母细胞中,酵母细胞作为分子的工厂。 测试表明,“完全合成的文库至少与动物免疫接种一样好,”Kruse说。 他和他的同事将把它发给任何支付运费的学术研究人员。 克鲁斯说他们每周要派遣大约10到15个包裹。 然而,Muyldermans和Steyaert认为动物衍生的纳米抗体比完全实验室的替代品更能与目标结合,所以他们坚持使用老式的方法。 “你永远不会改变一支胜利的球队,这些骆驼在我的球队中,”Steyaert说。 骆驼 - 以及鲨鱼和骆驼 - 可能很快就会帮助患者。 总部位于比利时Ghent的公司Ablynx,从发现非正统抗体的原始小组中脱离出来,已经完成了一项有关这种蛋白质caplacizumab的III期有效性试验,用于治疗血栓性血小板减少性紫癜的罕见疾病,其中有许多血栓可引发中风,器官衰竭或死亡。 Ablynx的首席执行官埃德温·摩西(Edwin Moses)指出,这种美洲驼来源的分子通过锁定和灭活一种名为von Willebrand因子促进凝血的血液蛋白起作用,而且它比传统抗体更加紧贴。 该公司于2017年12月在亚特兰大举行的美国血液学会会议上公布了该试验的积极成果,该公司已申请批准在欧洲销售这种药物,并计划在今年晚些时候在美国也这样做。 至少有七种其他小抗体衍生疗法已经达到临床试验 - 针对类风湿性关节炎,牛皮癣和狼疮等疾病 - 目前正在开发30多种其他治疗方法。 大多数这些分子来自骆驼及其亲属的抗体,但是由澳大利亚墨尔本的AdAlta公司生产的第一种鲨鱼药物应该在今年晚些时候进入临床试验,该公司首席科学家Mick Foley说。官。 该药物旨在减轻肺纤维化,这是由瘢痕组织的积聚引起的器官僵硬。 海伦·杜利(Helen Dooley)开始研究鲨鱼的小抗体,因为她失去了骆驼血液样本,这些骆驼的血液样本中含有相似的免疫蛋白。 马特罗斯 研究人员还希望小抗体的独特性能使它们能够撬开血脑屏障,这是治疗许多脑部疾病的障碍,因为它会拒绝大多数大分子,包括标准抗体和许多其他药物。 总部位于宾夕法尼亚州费城的生物技术公司Ossianix公司制造了一种鲨鱼小抗体碎片,该抗体可与控制穿过屏障的受体结合。 Ossianix首席执行官Frank Walsh表示,通过刺激受体,该片段可能为诸如利妥昔单抗(一种致癌的常规抗体)等药物开辟道路,进入大脑。 其他应用程序正在招手。 研究人员可以为小抗体配备治疗性货物,例如其他药物或杀癌放射性化合物,而不会使它们如此庞大以至于不能渗透到组织或肿瘤中。 此外,肾脏迅速过滤血液中的分子以排泄 - 当货物具有放射性时,这是一种好处。 还可以将微小的抗体与放射性或荧光示踪剂融合,以照射肿瘤甚至指导手术。 Devoogdt说,为了使肿瘤可视化,例如,“你需要与癌症紧密结合的小分子”。 快速清除示踪剂也是一个优点,因为它可以减少背景噪音,使肿瘤难以辨别。 他和他的同事以及其他几个小组已经对纳米抗体进行了肿瘤可视化试剂的安全性试验,他们希望明年开始测试这些分子对患者的治疗用途。 研究人员警告说,小抗体确实对医学有一些缺点。 如果分子在患者获得全部益处之前离开身体,那么分子的快速排泄可能是一个缺点。 根特大学生物化学家Jan Gettemans指出,另一个缺点是,与许多重要药物(包括他汀类药物和抗HIV药物叠氮胸苷)不同,抗体不能自行进入细胞。 研究人员可以通过基因改变细胞将它们带入细胞质来生产细胞质,但这对于大多数治疗来说都是不可行的。 虽然简短的研究表明小抗体对患者是安全的,但“人类在很长一段时间内都没有明确的经验,”Gettemans说。 但他和其他研究人员认为,小抗体的优势超过了它们的缺点,并且相信它们“将成为武器装备的一部分”,正如沃尔什所说的那样。 与此同时,他们构成的奥秘继续进入杜利。 她在制药公司的小抗体项目上做了4年的药物开发工作 - 但是现在当她将一管鲨鱼血带回她的实验室时,她通常会尝试回答基本问题,例如动物如何开启他们的抗体制造细胞。 她也喜欢鲨鱼。 “它们是美丽的动物。” 如果有人偷了她最初打算学习的骆驼,她说,“他们真的帮我一个忙。” *更正,5月11日,下午2:10:这个故事的早期版本错误地说明了Hidde Ploegh的隶属关系。

这种蛋白质在所有癌症的一半中发生突变。 新药的目的是在为时已晚之前解决问题

这种蛋白质在所有癌症的一半中发生突变。 新药的目的是在为时已晚之前解决问题 2016年10月5日,中午12:00 几乎不可能很好地了解Rommie Amaro最喜欢的蛋白质。 被称为p53的蛋白质可以发出警报,杀死DNA细胞并使其免于癌变 - 这也是它被称为“基因组守护者”的原因之一。 但它很大而且松软,是一种难以用标准成像工具跟随的分子变形器。 因此,圣地亚哥加利福尼亚大学(UC)的计算生物学家阿马罗转向超级计算机。 她插入了p53片段的新X射线快照并加强了她的程序,制作了一部电影,记录每个蛋白质的160万个原子在整个微秒内的颤抖活动,原子尺度的永恒需要大约一个月的超级计算机时间。 她看着四个p53链接起来并围绕DNA链缠绕,这是蛋白质在发送细胞自我毁灭信息之前所进行的必要舞蹈。 Amaro不仅对健康p53的行为感兴趣:她想了解p53基因易发生突变的影响。 在几十个模拟中,她和她的同事们追踪了p53突变的常见原因是如何进一步破坏已经松软的蛋白质,扭曲它并阻止它与DNA结合。 一些模拟还揭示了其他一些东西:潜在药物的指责。 偶尔,突变蛋白质的核心会形成一个小裂缝。 当Amaro将虚拟药物分子添加到她的模型中时,这些化合物存在于裂缝中,使p53稳定到足以使其恢复正常功能。 对于Amaro和其他一些研究人员来说,这些计算机模拟是一种灵感。 “癌症生物学的长期梦想是寻找小分子药物化合物来恢复p53的活性,”Amaro说。 “我们对此感到非常兴奋。” 这些[药物]的美妙之处在于它们广泛适用。 剑桥大学的Alan Fersht 仅在美国,每年有近170万人被诊断患有癌症,其中约有一半患有p53的突变版本 - 这是正常蛋白质在预防疾病中的重要性的一个标志。 它是科学研究最为深入研究的蛋白质之一,也是制药商备受追捧的目标。 但是在开发的数十种p53药物中,绝大多数只是试图提高健康p53的水平。 尽管经过了几十年的努力,但没有一个能够进入市场。 Amaro的工作说明了少数几个学术实验室和小公司如何通过一种针对p53的新方法取得进展:在生病时拯救它。 他们正在寻找能够结合并支持突变型p53的药物的药物,恢复其形状和完成其工作的能力。 一种这样的药物已经通过了人类的早期安全性试验,欧洲正在进行更先进的临床试验。 其他可能的药物即将进行人体试验。 如果在诊所取得任何成功,他们可以大大改变癌症治疗的范围 - 以及涉及错误折叠蛋白质的其他疾病,甚至可能是阿尔茨海默氏症。 这并不容易。 斯德哥尔摩Karolinska研究所的肿瘤细胞生物学家Klas Wiman表示,恢复正常功能至突变蛋白质比简单地阻断蛋白质更困难,大多数医学疗法采用这种策略。 他说,因此,大型制药公司已经避开救援方式,进展缓慢。 “对于大型制药公司来说,它有点偏离主流。” 然而,回报可能很大。 该策略不仅可以治疗多种癌症,而且只需少量药物就足够了,特别是当与诱导p53反应的肿瘤细胞损伤的化疗药物结合时。 P53突变倾向于聚集在蛋白质的核心,它与DNA结合,并且它们对其形状具有相似的影响。 英国剑桥大学的化学家Alan Fersht说,细胞检测和动物研究表明,恢复p53活性的药物不仅可以与蛋白质的一种突变形式起作用,而且还有很多。 “这些东西的美妙之处在于它们广泛适用。” 直到1979年蛋白质被发现之后,人们才开始了解p53看似神奇的抑制肿瘤的能力。早在它被认为是一种能够在某些情况下使癌细胞变成癌细胞的致癌基因。 仅仅十年之后,它被确认与DNA结合并开启其他旨在治愈细胞损伤的基因的表达。 如果这种损害被其他与p53相互作用的细胞参与者认为过于广泛,那么就会触发p53发起呼吁细胞自杀。 现在已知该蛋白质与许多不同的基因和蛋白质相互作用并控制它们,并且它有助于调节细胞生长和繁殖的分子事件的循环。 由于其非常重要,它在细胞中的存在受到严格控制。 另一种蛋白质MDM2锁定在p53分子上并破坏它们,控制它们的数量。 但是这种控制机制可能以多种方式失败。 对于初学者来说,当p53本身发生突变时,MDM2无法攻击它。 结果,发生故障的蛋白质在细胞中不受控制地生长,并使剩余的健康p53不能完成其工作。 没有基因组的监护人进行巡逻,癌前细胞就能存活并繁殖。 这使他们有机会建立他们变得完全恶性所需的额外突变。 细胞哨兵 蛋白质p53可以防止细胞癌变的基因突变。 当检测到突变时,p53的四个拷贝连接在一起并与DNA结合,发出细胞警报,触发修复或自我毁灭。 (图)V. Altounian / Science ; (DATA)THE Amaro Lab /加州大学圣地亚哥分校 在癌症斗争中针对p53的大多数尝试涉及试图提高其水平。 一种流行的方法是阻止MDM2和一种名为MDMX的亲属降低p53水平。 希望这样做可能会让一些非突变的p53更长时间地停留并杀死受损细胞。 “每个人都疯狂地研究这些[药物],”新加坡科学,技术和研究机构的癌症生物学家大卫莱恩说,他是p53的共同发现者。 许多细胞培养和动物数据表明它们应该起作用。 然而,Lane补充说,“临床试验并没有像我们希望的那样成功。” 例如,在2012年发布的I期安全性试验中,MDM2靶向药物仅在20名患者中的一名患者中缩小了深部组织脂肪细胞肿瘤。阻止MDM2带来其他潜在的缺点,Fersht说 - 尤其是该方法可以只有在细胞内仍有健康的p53时才能发挥作用。 此外,由于p53参与了如此多的细胞过程,过多地提高其水平会产生副作用。 例如,在2012年的试验中,有8人患有严重的副作用,例如称为中性粒细胞的免疫细胞急剧减少,14人患有恶心等相对轻微的副作用。 然而,许多MDM2阻滞剂仍处于人体试验阶段,如果它们通过试验,它们很可能成为市场上第一批p53药物。 尽管如此,Fersht,Lane,Amaro和其他人想要解决问题的核心:突变型p53。 在20世纪90年代早期,Lane和他的同事对癌细胞进行了体外试验,暗示一些化合物可以恢复突变型p53的正常功能。 但这些药物并不总是像调查人员所想的那样。 事实证明,一种名为CP-31398的化合物确实引发了细胞死亡 - 但不是通过恢复p53。 它通过涂胶来杀死细胞。 后来的候选人做得更好。 例如,在1998年,威曼的团队从美国国家癌症研究所筛选出了2000个化合物库,发现了两个似乎可以恢复突变体p53杀死癌细胞的能力。 其中一种被称为MIRA-1,其死亡率高于癌细胞:它对小鼠有毒。 但另一个名为PRIMA-1的产品更有希望。 后来的一项研究表明,PRIMA-1分解为另一种化合物,缩写为MQ,3年前,Amaro和她的同事报告了计算机模拟结果,表明MQ与突变的p53核心内形成的口袋内部结合。 她的研究结果还表明,该化合物可以促使蛋白质恢复原状,从而挽救其功能。 自那以后,威曼和他的同事们提出了更为活跃的PRIMA-1版本,而卡罗林斯卡研究所已经推出了一家名为Aprea AB的生物技术创业公司,将该药物商业化。 现在称为APR-246,它在2012年通过第一轮安全性试验,对患有某种类型的血癌的患者进行了显着的p53突变。 它现在正处于卵巢癌女性的II期临床试验中,卵巢癌几乎总是有p53突变。 斯德哥尔摩Aprea AB的首席科学官Lars Abrahmsen说,这项在欧洲各中心的试验可能会在2年内完成。 副作用是一个问题,因为APR-246与氨基酸半胱氨酸结合并且不可逆转地改变它 - 并且除了p53之外的许多其他蛋白质上的半胱氨酸也是丰富的。 但到目前为止,Abrahmsen说,APR-246在临床试验中已被很好地耐受,即使剂量相对较高。 威曼怀疑这是因为药物的形状使其主要与突变的p53核心中的半胱氨酸相互作用。 但他和他的同事正在努力证实这一点。 与此同时,Fersht的研究小组正在与其他半胱氨酸结合化合物取得进展。 而Amaro的计算研究表明,正确的分子可能会暂时停留在突变的p53裂隙中,并保持足够长的时间以使监护蛋白完成其工作。 然而,与APR-246不同,它最终会脱落,因此可以避免对体内其他蛋白质进行永久性改变,从而降低副作用的风险。 事实上,由Amaro,加州大学欧文分校生物化学家Peter Kaiser和加州大学欧文分校计算机科学家Rick Lathrop领导的团队最近使用计算机建模来筛选超过100万种不同的化合物用于裂缝中的结合。 该团队发现了数百个可能会这样做并将蛋白质恢复到其功能状态; 在细胞培养中测试时,超过30人完成了这项工作,尽管他们不知道它们是否附着在口袋中的p53上。 现在有几家公司已获得圣地亚哥一家名为Actavalon的生物技术创业公司的许可,该公司于2013年由Kaiser,Amaro和其他公司创立。 另一家位于俄亥俄州克利夫兰市的生物技术创业公司名为Z53 Therapeutics,目标不是针对突变型p53的裂缝,而是针对突破p53核心结合锌离子的关键位点的突变。 没有锌,蛋白质就失去了结合DNA所需的形状。 实验室研究表明,旨在将锌穿入细胞的药物可以帮助恢复这些突变型p53中最常见的活性。 在这一点上,尚不清楚哪种 - 如果有任何 - p53稳定策略将会出现,Lane说。 但是,通过每年帮助数十万患者,成功可以在癌症治疗方面留下持久的印记,远远超过其他基因靶向治疗。 蛋白质拯救策略也可以为旨在恢复其他突变蛋白的类似药物铺平道路。 该策略已经 ,其中一种新批准的Orkambi药物有助于稳定蛋白质的正常形状,从而平衡肺部气道内细胞中离子的流动。 同样的方法可能最终有助于治疗患有其他错误折叠的蛋白质疾病的患者,例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。 但也许这种方法最具深远意义的目标是防止肿瘤首先出现。 威曼指出,目前的血液筛查技术已经可以揭示一个人是否正在将癌症相关蛋白质流入他们的血液中,甚至在他们显示出患有完整肿瘤的迹象之前。 有一天,有可能给人们提供这样的警告标志药物,拯救p53,让他们的细胞监护人突然注意并在癌症开始前消灭癌症。 “从长远来看,”莱恩说,“这是一个非常有吸引力的想法。”

欧洲推动巴黎气候协议超越顶峰

旨在遏制气候变化的全球条约有望正式实现,本周有足够多的国家加入该协议,以达到一个关键的门槛。 周三,欧盟及其七个成员国正式签署了气候协议,该协议于去年11月首次在巴黎达成。 此举是在欧洲议会投票赞成批准巴黎协议的第二天。 这次投票为欧盟成员国做同样的事情铺平了道路, 几个国家今天通过了该协议。 欧洲的支持意味着巴黎协议将被55个以上的国家采用,这些国家的温室气体排放量超过55% - 即生效所需的水平。 虽然有在巴黎达成的全面协议,但每个国家都需要通过其批准协议的国家程序,然后正式告诉联合国他们将遵守协议。 这就是现在正在发生的事情。 “在欧洲议会今天的行动中,我相信我们能够在短短几天内很快超过55%的门槛,”联合国秘书长潘基文 。 设定了一个全球目标,即减缓温室气体流入大气的速度,并将本世纪的温度升高控制在远低于2°C的温度。 每个国家都提交了一份详细的计划,说明它将如何帮助实现这一目标。 世界资源研究所(一家非营利组织)的国际环境律师伊丽莎诺斯罗普说,巴黎气候协议的生效速度远远超过以前的交易,例如20世纪90年代的京都议定书,从起草到最终制定需要7年时间。华盛顿特区的智囊团“我没想到它会像发生的那样迅速发生,”她说。 诺斯罗普称,9月初美中联合承诺正式签署该协议有助于刺激其他国家。 印度是气候政治的另一个主要参与者,于10月2日批准了该项目。 新西兰周二加入,预计加拿大将于本周晚些时候效仿。 即将举行的美国总统大选也增加了紧迫性,其他国家希望确保改变政府并不会危害美国的参与,华盛顿特区非营利组织关注科学家联盟战略与政策主管奥尔登迈耶说。 根据协议,一旦一个国家采用它并且它已经生效,该国必须等待至少4年才能撤回。 “许多国家希望看到美国在奥巴马离职前做出承诺,”迈耶说。 “这是对政治不确定性的一种对冲。” 11月7日,当他们聚集在摩洛哥马拉喀什参加一年一度的联合国支持的气候变化峰会时,这项成就也恰好让世界各国政府及时开始计划如何实施这项协议。 这是自巴黎关键会议以来的首次会议。 气候协议在达到两个“55”目标后30天生效,因此需要在10月7日之前完成,以便与会议开始时间一致。 关于如何实施该协议的讨论已经开始。 但在摩洛哥,随着协议的实施,各国将开始制定正式的前进计划。 有一些令人眼花缭乱的细节。 除其他外,各国必须确定衡量和报告温室气体排放的常用方法,如何审核这些结果以确保各国履行承诺,如何向发展中国家提供资金以帮助他们减少排放,以及政治机制将促使各国在未来加强其目标。 谈判将触及政治上敏感的问题,例如各个国家愿意向外部审计师提供多大的回旋余地,以及各国如何努力实现其目标。 表明美国很难实现其目标, 表明,作为巴黎协议的一部分,各国作出的承诺不足以保持低于全球变暖2°C,许多科学家的水平考虑更易于管理。 “未来几年有一些棘手的问题需要解决,”迈耶说。

由于众议院科学小组接受竞争手机验证领28彩金,今天预计会有争议的加价

自2年前他成为众议院科学委员会主席以来,代表拉马尔史密斯(R-TX)从未隐瞒重塑联邦研究政策的愿望 - 往往是因为大多数科学界的反对意见。 上周,他提出立法,以前所未有的细节列出这些计划,反应是可以预测的。 虽然学术界的领导人说新的189页手机验证领28彩金的某些部分比以前的版本更好,但他们认为这会严重损害美国的研究型企业。 该手机验证领28彩金不仅规定了一些研究机构的资金水平,这些研究机构在某些情况下与奥巴马政府要求的2016年的资金水平大幅下降; 它还将重塑指导这些机构的关键政策和优先事项。 特别是,研究人员抱怨说,该手机验证领28彩金(HR 1806),称为2015年美国竞争再授权手机验证领28彩金,将: 通过指定一些科学学科对国家而言比其他科学学科更重要,缩小了国家科学基金会(NSF)的研究范围; 大幅降低NSF为社会科学和地球科学提供资金的权力; 通过要求该机构遵循新的,有争议的会计实践,限制NSF建立大型新科学设施的能力; 能源部(DOE)减少气候变化研究; 阻止政府在编写法规时使用DOE研究成果; 并挤压美国能源部应用研究计划及其刚刚起步的高级研究计划局 - 能源(ARPA-E)的预算。 史密斯没有权力将这一愿景强加于国会。 参议院尚未起草相应的授权手机验证领28彩金,国会通过的途径尚不确定。 但他的委员会对几个关键科学机构的监督意味着他的想法将在辩论中发挥重要作用。 2007年通过并于2010年重新启动的第一项“美国竞争手机验证领28彩金”得到了总统乔治·W·布什和巴拉克·奥巴马的两党支持。 相比之下,新版本没有民主党的共同赞助者,在民主党委员会成员揭晓之前没有向民主党委员会成员展示,并引发了一场激烈的党派争论。 “最初的美国竞争手机验证领28彩金是科学委员会取得的最高成就之一,”该小组中排名最高的民主党众议员埃迪·伯尼斯·约翰逊(D-TX)表示。 “这项手机验证领28彩金只是名义上的美国竞争手机验证领28彩金。 它对推动我们的科学和创新企业没有任何帮助。“ 史密斯不同意这种说法,称立法“重新建立联邦政府的主要科学角色,为基础研究提供资金[并]优先考虑纳税人的投资。”在提供额外支出时 - 通常与政府要求的内容不一致(见下表) - 他引用了国家需要赶上超级计算和粒子物理学,并保持其在其他领域的领先地位。 史密斯通过削减他认为“私营部门更有效地追求”的“后期”技术和商业化计划抵消了这些增长。该手机验证领28彩金授权2016和2017财年的支出水平,第二年没有增加。 数据来源:OMB / CONGRESS 一些科学倡导者反对史密斯的断言,即立法者在确定最有前景的研究领域时可以比科学界做得更好。 他们很生气,他已经为NSF的七个董事会提出了资金水平,而不是给该机构一个顶级号码,并允许它在适当时分配资金。 他们仍然感到愤怒,他希望从其中两个研究机构 - 地球科学和社会科学 - 削减超过1亿美元 - 将后者缩减一半以上。 “我认为科学委员会将在地球日纪念这项手机验证领28彩金具有讽刺意味,”华盛顿特区海洋领导联盟主席Sherri Goodman表示,他提到了今天的小组会议。 “在他们采取如此激烈的步骤之前,我希望他们重新考虑它对环境,经济和国家安全的不利后果。” 该手机验证领28彩金还针对NSF对大型新科学设施的监督。 史密斯和其他共和党人认为,NSF在这方面一直不严格,该手机验证领28彩金要求该机构在开始施工前“纠正”项目预期成本的独立审计所发现的任何问题。 美国国家科学基金会官员表示,这种语言可能会严重拖延新项目,并补充说,该手机验证领28彩金还包含有关使用与现有联邦政策不一致的应急基金的规定。 在美国能源部的科学办公室内,该手机验证领28彩金的影响仅限于该办公室的六个研究项目中的两个。 它将从生物和环境研究转移到融合研究中的资金超过6,000万美元。 这笔资金可能来自能源部气候变化工作,因为该手机验证领28彩金要求能源部取消任何被认为与其他联邦机构正在做的事情重叠的气候研究。 然而,当涉及到DOE的应用研究工作时,新的COMPETES手机验证领28彩金取得了进展。 它要求将DOE的能源效率和可再生能源(EERE)计划的支出从目前的水平削减37%,到2016年的12亿美元。相比之下,白宫要求提高42%,达到27亿美元。 同样,它会削减ARPA-E的预算,用于将基础研究的最佳结果转化为萌芽能源技术,预算削减50%,达到1.4亿美元,而不是将其增加到政府所寻求的16%。 众议院手机验证领28彩金还废除了许多较小的应用研究项目,如美国能源部的下一代照明计划,建筑标准计划,以及寻找电动汽车电池的其他用途的努力。 这些变化符合许多共和党人的观点,即私营企业,而不是联邦政府,应该选择将最有前途的基础研究转化为商业技术的标签,美国物理学会(APS)的说客Michael Lubell说。他说,在华盛顿特区,这种假设是不现实的。 2008年APS的一项研究显示“必须提供一些联邦资金,因为没有其他人会这样做,”他指出。 史密斯和他的共和党同事确实支持政府对能源领域之外的早期技术的支持。 去年12月,在所有联邦机构的2015年最终支出手机验证领28彩金中,史密斯倡导了一个由国家标准与技术研究所运营的制造业创新研究中心网络,该研究中心将利用现在流向美国能源部EERE的资金。 最初的计划要求在十年内为几个新中心投入2.5亿美元。 但COMPETES重新授权将加快该时间表,在未来3年内可获得1.5亿美元的总额。 研究经费水平并不是鲁贝尔和其他科学倡导者所面临的麻烦。 该手机验证领28彩金还宣称“[能源]部门的任何研究,开发,示范或商业应用项目或活动的结果不得用于联邦监管机构的监管评估或确定。”该条款虽然出现在关于化石能源研究和开发的一节,将阻止联邦政府使用其支付的任何DOE研究来为政策提供信息。 “这绝对是奇怪的,”卢贝尔说。 预计民主党人将在今天的加价中提供大量修正案。 尽管很少有人(如果有的话)可能通过,但科学倡导者希望奥巴马政府能够反对该手机验证领28彩金的规定,拒绝任何能够清除国会两院的内容。 “在这一点上,白宫有望否决威胁总统优先事项的任何事情,”鲁贝尔说。 “我真的不认为在获得总统签名的过程中有一个滚雪球的机会。”

大胆的手机验证领28彩金有更好的贝壳

据说财富有利于大胆,但对于水生手机验证领28彩金( Radix balthica ),大胆的个体可能会从强大的贝壳中得到一些帮助。 在今天在线发表在“ 生物学快报”上的一项研究中,研究人员调查了“表型补偿假说” - 认为采取更多风险的动物可以通过发展更强大的防御来抵消危险。 该团队首先在瑞典隆德的一个池塘养殖了160只手机验证领28彩金作为鸡蛋。 3个月后,通过测量个体在受到惊吓后将头部从壳体中弹出多长时间,将手机验证领28彩金的特征描述为粗体或害羞。 一只大胆的手机验证领28彩金被定义为在10秒或更短时间后一直将头部拉回来的手机验证领28彩金,而一只害羞的手机验证领28彩金等待15秒或更长时间。 然后研究人员对动物的贝壳进行了几次测量并寻找相关性。 平均而言, 大胆的手机验证领28彩金具有更大,更圆的壳,具有更宽的孔 -特征使得壳变得更强并且更难以捕食者捕食。 此外,当手机验证领28彩金暴露于鱼类食肉动物时,大胆的手机验证领28彩金比害羞的手机验证领28彩金更幸存,尽管它们被发现的可能性增加。 这组作者说,大胆的手机验证领28彩金的危险行为可能会增加进化压力,以发展更好的防御,而对于害羞的手机验证领28彩金,更强的壳不是那么重要。 研究小组还承认因果关系可能会被翻转 - 改良的贝壳可能会使动物更加壮大 - 引用的证据表明,寄生蟹在被更好地伪装时会冒更大的风险。 尽管如此,该团队的结果还是支持了表型补偿假说,至少对于水生手机验证领28彩金来说,可以证明旧的陈词滥调。

匈牙利科学家处于边缘地位,因为这个国家已准备好推动顶尖大学的发展

最近再次当选的匈牙利总理维克多·奥尔班(ViktorOrbán)负责监督科学的预算增长,但许多研究人员不信任政府的意图。 AP PHOTO / DARKO VOJINOVIC 匈牙利科学家处于边缘地位,因为这个国家已准备好推动顶尖大学的发展 由 可以。 10,2018,8:00 AM 维克多·奥尔班(ViktorOrbán)连续第三个任期,第四次获得匈牙利总理,并以保守党政党的压倒性胜利获得政治文件费耶尔(Figyelő) 。 美国 - 匈牙利亿万富翁慈善家乔治·索罗斯(George Soros)发表了一份名为“雇佣军”的200多人名单。 该名单包括调查记者和人权倡导者 - 以及来自索罗斯成立的布达佩斯中欧大学(CEU)的30名学者。 DiánaÜrge-Vorsatz惊呆了,发现自己被指控了。 “我不知道为什么我会在这个名单上,”CEU环境物理学家说,他在2007年获得诺贝尔和平奖时是政府间气候变化专门委员会的成员。“我与他有着非常好的工作关系。匈牙利政府几十年来,我想保持这一点。“ Ürge-Vorsatz是许多匈牙利学者之一,他们的政府咄咄逼人的民族主义议程令人不安,以及它对科学施加的政治压力越来越大。 CEU吸引了来自欧洲和其他地方的顶尖学生参加其英语研究生课程,并拥有17个专注于社会科学,商业,环境,数学和其他主题的研究中心,已成为主要目标,受到一些人担心的紧缩限制可以迫使它离开匈牙利。 匈牙利科学的主要资助机构,在最近的欧洲评论中因其独立性和透明度而受到称赞,已被科学家担心更容易受政治影响的机构所取代。 一些研究人员认为,政府越来越多地将稀缺资金浪费在促进特定议程或有争议的民族起源理论的奖学金上。 如果他们公开抱怨,许多科学家都会担心遭到报复 - Ürge-Vorsatz在被指控之前曾参加过一次大型的CEU抗议活动。 但匈牙利的学术界并没有保持沉默。 “寻找真相,研究自由,公民积极主义和对有需要的人的支持是至关重要的社会价值观,”更多500名匈牙利学者在最近的请愿书中宣称。 匈牙利科学院迅速挑战了该报对CEU学者的命名。 “我们发现这种有害列表的问题是不可接受的,特别是考虑到它们与匈牙利历史上类似做法的相似之处,”它在一份声明中说。 政府发言人拒绝回答有关CEU的具体问题,但确实解决了另一个问题:该国越来越多地接受传统中医(TCM)。 4月16日,匈牙利塞格德大学与中国咸阳陕西中医药大学签署协议,将中医药研究人员,医学专家和讲师带到该地区进行教学。 自2015年以来,匈牙利佩奇大学也有类似的安排。 去年,匈牙利政府还宣布计划拨款约450万欧元(530万美元),在Semmelweis大学(匈牙利最负盛名的医学院之一)建立一个专门用于中医的新学院。 政府表示希望缩小西医与东方之间的差距,以改善匈牙利的医疗保健,并加强匈牙利与中国之间的经济,政治和文化联系。 2017年5月,布达佩斯市中心的抗议者反对政府威胁中欧大学的行动。 AP PHOTO / BALAZS MOHAI 然而,在4月底,塞格德大学医学生物学系主任ZsoltBoldogkői在给匈牙利科学院院长的公开信中哀叹TCM在该国日益增长的影响力。 “针灸是基于伪科学和一种不适合医学目的的技术......在大学教学它会严重损害科学和基于事实的医学治疗的声誉,”他写道。 政府也一直在向被视为支持其民族主义议程的研究机构提供大量资金。 例如,移民研究所于2015年在布达佩斯开业,当时移民潮涌入匈牙利。 从那以后,它发表了许多分析,记录了移民的不利因素和匈牙利南部边界带刺铁丝网的功效,并质疑2017年欧洲人权法院判决的合法性,该决定称匈牙利错误地驱逐了孟加拉国的寻求庇护者。 学者们对最近宣布的LászlóGyula研究所也持谨慎态度,该研究所以一位研究匈牙利民族血统的历史学家的名字命名。 该研究所还没有开放 - 没有选择任何地点,也没有雇用工作人员 - 但据报道,它将由国家文化研究所管理,该研究所由匈牙利议会副议长SándorLezsák建立的私人基金会管理。 Lezsák是一位直言不讳的民族主义者,支持大多数历史学家反对的匈牙利人的思想,包括他们与匈奴人有关的理论,他们是罗马帝国恐惧的亚洲游牧民族。 匈牙利考古学家抱怨说,新研究所将与匈牙利科学院的一个研究单位的努力竞争,该研究单位已经关注同一时期。 一位不愿透露姓名的匈牙利大学考古学家表示,“这个[新]研究所尚未透露,但在一位公知的考古学家之后将其命名为宣传噱头。” 目前,科学界大多信任其主要国家资助者布达佩斯国家研究,开发和创新办公室(NRDI)的独立性,该办公室今年的研究和创新预算约为2.6亿欧元(3.1亿美元)。 2015年,上一个政治独立的匈牙利科学研究基金机构与更大的NRDI合并,当时许多研究人员担心这一决定将为政策影响力提供资金决策。 NRDI的总裁对NRDI的资金具有重要的决策权 - 根据法律,3%可以针对他们想要的任何东西,例如 - 并亲自任命批准拨款的同行评审委员会的成员。 NRDI的现任负责人,物理学家JózsefPálinkás,已被证明是科学的坚定拥护者。 自2015年接任以来,NRDI已经定期拨款,以鼓励基础科学研究,奖励卓越,并支持年轻科学家。 匈牙利仍然严重依赖欧盟资金发展其研究基础设施,但Pálinkás明年计划要求将国家研究和创新预算翻一番,达到5.2亿欧元以上。 然而,他的任期将于2020年结束,一些科学家私下表示,政府将用更具政治性的人取而代之。 到那时,CEU可能已经开始提高股份。 2017年4月,政府修订了国家的高等教育法,除其他外,要求CEU在其所在地纽约设有第二个校区,并获得匈牙利和美国政府之间的双边支持协议。 作为回应,CEU急忙在纽约Annandale-on-Hudson的巴德学院上课。 在接下来的几周内,Orbán政府将决定CEU是否遵守法律并且可以招收新生。 CEU Provost Liviu Matei上个月在柏林举行的风险网络全球大会上表示,该大学认为已经制定了将其课程迁至维也纳的备用计划。 (CEU希望在布达佩斯保留其研究中心。)“这将是一次非常创伤的事件,”他补充道。

一些座头鲸可能会失去濒临灭绝的地位

美国政府提议今天从联邦濒危物种名单中删除世界上大部分的座种群,称许多海洋哺乳动物自首次上市以来的45年中已经恢复。 美国国家海洋与大气管理局(NOAA)渔业保护资源办公室主任Donna Wieting今天在电话新闻发布会上说:“我们很高兴宣布保护成功的故事。” 她解释说,将物种从濒临灭绝的边缘恢复的努力起了作用。 “这对鲸鱼和鲸鱼保护来说是个好消息,应该值得庆祝,而不是从房间里尖叫的理由,”国际动物福利基金会鲸鱼项目负责人Patrick Ramage说。 “这表明,当我们采取适当措施保护鲸鱼时,它们可以恢复。” 根据科学家的建议,该将把世界上的驼背种群 - 最具代表性的鲸鱼种类 - 重新分类为14个不同的部分。 如果该提案获得批准(预计将在明年进行),那么这些人口中只有两个将保留在濒危名单中; 另外两人将被视为受到威胁。 受威胁的人口 - 中美洲和西北太平洋座头鲸 - 在迁徙期间进入美国水域。 但是那两个将保持其濒临灭绝状态的地区 - 阿拉伯海和佛得角群岛 - 却没有。 Wieting说,不再受联邦濒危物种法保护的驼背将继续受到海洋哺乳动物保护法的保护,该法提供了许多相同的保护措施。 在捕鲸业严重耗尽全球数量后,驼背鲸于1970年被列入濒危物种名单。 实际上,国际捕鲸委员会(IWC)在1966年禁止狩猎它们的座头鲸数量如此之低。仅在1982年,国际捕鲸委员会才颁布禁止对所有鲸鱼进行商业捕鲸的禁令。 新提案源自2010年NOAA渔业对座头鲸的审查,今天的座头鲸数量约为100,000。 利用形态学,遗传学和生物地理学数据,该机构确定座头鲸不是一个单一的全球人口,而是14个不同的部分,很少混合。 例如,阿拉伯海的人口在也门和印度之间横向迁徙; 其他13个驼背种群进行类似的季节性迁徙,但纵向迁徙。 有些人在繁殖和觅食地之间旅行约6400公里。 “随着我们对物种的了解越来越多 - 并且认识到种群在很大程度上彼此独立 - 分别管理它们使我们能够将保护重点放在最需要它的动物身上,”NOAA渔业管理局助理艾琳·索贝克说。发布。 新的人口分类应被视为“我们对生物种群的理解和认识取得进步的标志”,科罗瓦利斯俄勒冈州立大学的保护遗传学家斯科特·贝克说,他的实验室提供了一些重新分类的数据。 他解释说,每个人都有独立的捕鲸和恢复历史。 有些人做得很好,其他人则落后了。“ 科学家说,一些座头鲸种群的猎杀比其他种类更多,并且持续时间更长,这就解释了为什么某些种群仍处于低位。 在阿拉伯海可能有500只,而10,000只来到夏威夷海域繁殖,另有21,800次在西澳大利亚和南极洲之间旅行。 之前的一项研究表明,在捕鲸之前,座约为125,000。 保护主义者普遍同意NOAA渔业的建议,同时警告驼背和所有鲸鱼物种继续面临渔具缠绕,船舶罢工,能源开发,污染,气候变化和海洋酸化等威胁。 “虽然该提案在某些方面是积极的消息,但重要的是要了解一些人口仍在恢复并面临灭绝的风险,”海洋生物学家兼野生动物保护协会海洋巨人计划主任Howard Rosenbaum说。 “美国并没有将这些人口群体从濒危名单中删除。” NOAA渔业的提案将在未来90天内 。

为什么人们为一种致命的儿童疾病治疗而战?

Hugh和Chris Hempel,其女儿Addi(左)和Cassi患有Niemann-Pick型C-1并通过静脉注射和脊髓注射接受环糊精。 休和克里斯亨佩尔 为什么人们为一种致命的儿童疾病治疗而战? 2016年10月6日下午4:00 美国国立卫生研究院(NIH)雄心勃勃的中心致力于加速从实验室到床边的研究,定期宣传一种罕见代谢紊乱的实验性药物,这是其首批重大成功之一。 但是一场涉及美国国立卫生研究院,两家公司以及对立阵营的研究人员和患有这种致命疾病的儿童的父母的激烈斗争正在扼杀这场胜利。 热点包括如何管理这种药物,以及马里兰州贝塞斯达市5年历史的国家推进转化科学中心(NCATS)是否已经倾向于商业竞争领域,有利于一家公司。 一家心怀不满,竞争激烈的公司甚至致函美国国立卫生研究院院长弗朗西斯柯林斯,并向几位国会议员发送了一份副本,抱怨该机构“在私营企业的发展计划中选择赢家和输家”。 围绕使用环糊精(一种环形糖分子)来治疗Niemann-Pick型C-1(NPC),这是一种致命的遗传性疾病,可以阻止身体代谢胆固醇和其他脂质。 由此产生的脂肪堆积会损害大脑,肝脏和肺部。 通常在儿童到达青少年时,通常会导致脑损伤。 在过去十年中,研究NPC猫和小鼠模型的研究人员表明,环糊精可缓解症状,减缓疾病进展。 虽然它们的作用机制尚不完全清楚,但环糊精很容易与胆固醇结合,从培养细胞中消除胆固醇。 随着动物研究结果的传播,一些绝望的父母获得美国食品和药物管理局的批准,他们的医生根据“同情使用”协议管理该药物。 他们的经历产生了改进的轶事报道。 同时,为了对化合物进行实验室研究,然后进行正式的人体安全性试验,NCATS正在协调几个校外研究人员,六个NIH研究所和一些由NPC儿童的父母发起的基金会之间的合作。 2014年12月,该中心签署了一项合作研发协议,根据该协议,马里兰州盖瑟斯堡公司Vtesse接管了这项治疗,在18个月的时间内将药物加速进入关键的后期临床试验。 对于我们来说,这对患者来说是一个巨大的胜利:在非常短的时间内以这种以团队协作的方式通过所谓的死亡之谷获得这种化合物,并成功地将其交给私营企业,“NCATS说。导演克里斯奥斯汀。 如果我们可以通过其他方式保持神经系统症状,而不是每两周给我儿子一次脊髓轻拍,请相信我,我会这样做。 菲利普马雷拉,父母在19岁时失去了他的女儿,其17岁的儿子鞘内接受环糊精 但是Vtesse有一个竞争对手,它正在开始自己的环糊精的临床试验。 总部位于佛罗里达州盖恩斯维尔的小公司CTD控股公司生产用于多种用途的环糊精,在与双胞胎女孩的父母Chris和Hugh Hempel联系后,他们开始意识到他们作为NPC治疗的潜力。 上个月,它获得了美国和英国的监管部门批准,开展了研究Trappsol Cyclo(其为NPC治疗开发的环糊精)的安全性和药理作用的试验。 尽管Vtesse的临床试验通过腰椎穿刺将其药物VTS-270直接输送到脑脊液中,但CTD将测试静脉内(IV)给药。 这种差异是多方面争端的核心。 为了最有效地攻击神经症状,药物必须到达大脑,而环糊精是一种不会穿过血脑屏障的大分子。 这就是为什么Vtesse和NCATS召集的团队之前选择“鞘内”途径进入脑脊液。 Vtesse说,早期试验中尚未公布的结果,当该药仍由NCATS牧羊人时,NPC患儿鞘内注射药物后12和18个月的神经进展“明显”低于对照组未经治疗的儿童。 它目前正在美国和欧洲进行一项晚期,随机,双盲,假对照的鞘内环糊精试验,用于儿童和青少年的NPC,还有其他试验点在澳大利亚等待批准。 如果静脉注射药物,这种药物如何帮助大脑尚不清楚,但一些数据表明它可以。 一些已发表的研究发现,在该疾病的小鼠模型中,环糊精给予外周延迟的疾病发作,减少了脂肪的脑积累,并显着延长了寿命。 在今年夏天的演讲中,CTD代表报告了神经系统改善的轶事案例,例如运动技能和言语 - 儿童用慈善使用公司的环糊精静脉注射,包括Hempels的女儿。 该公司进一步指出,IV输送方法可以保护受NPC影响的其他器官。 Andrew和Dana Marella,2012年.Dana于2013年去世。现年17岁,Andrew在临床试验中通过脊柱注射接受环糊精。 估计每年有43名婴儿在美国出生时使用Niemann-Pick型C-1。 Marella家族 然而,关于这种药物的IV形式可以引起儿童有意义的神经学改善的建议激怒了一些父母。 6月在亚利桑那州塔斯孔举行的Ara Parseghian医学研究基金会会议上,“一切都崩溃了”,加州大学洛杉矶分校的生物化学家伊丽莎白·纽菲尔德回忆说,他是包括NPC在内的溶酶体贮积病专家。 “我在会议上从未见过这样的事情。” 8月在马萨诸塞州丹弗斯举行的全国尼曼 - 皮克病基金会会议上,紧张局势仍在继续。 一些家长和科学家指出,CTD承诺大脑改善其药物不能提供和虹吸稀有患者,否则他们可能参加Vtesse临床试验。 “如果你打算开始向父母出售'你不需要做鞘内注射',我认为你会把孩子置于危险境地。我非常沮丧,”菲利普马雷拉说,他19岁时失去了女儿。这种疾病及其17岁儿子鞘内接受环糊精作为Vtesse试验的一部分。 “如果我们能够通过其他方式保持神经系统症状,而不是每两周给我的儿子一次脊髓轻拍,请相信我,我会这样做。” 一些没有与Vtesse联系的NPC研究人员回应了这样的担忧。 加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学的生物化学家Suzanne Pfeffer说:“这是一种神经系统疾病,最有希望帮助孩子,药物必须进入大脑。” 然而,一些患有NPC的儿童的父母支持CTD提出的试验,同样坚持认为IV途径应该是一种选择。 “并非所有NPC患者都存在神经系统并发症。总结一下高度异质的病症完全忽略了这一点,”Chris Hempel说。 “单凭鞘内治疗对他来说还不够,”Shannon Reedy补充说,他7岁的儿子Chase有NPC。 “我可以肯定地告诉你,在开始静脉注射[环糊精]之后,我的儿子开始迅速增加词汇量并改进了吞咽研究。他的精细运动也得到了明显的改善。” 一位与任何一家公司都没有联系并希望保持匿名的欧洲NPC专家表示,可以制定一个明确的案例,用于测试仅用于IV的环糊精治疗疾病 - 例如,在可能不想让孩子暴露的家庭中对于更具侵入性的鞘内手术,以及发展为晚期发病形式的进展更慢的成人。 该研究人员表示,正如批评人士所言,CTD试验将招募美国成年人和欧洲儿童,该试验将解决IV治疗是否没有神经学益处。 我们对Vtesse所做的事情没有比华盛顿国民更多的控制权了。 Chris Austin,国家推进转化科学中心主任 在一个新的转折中,两名与Vtesse有关的NIH资助的科学家正在提出他们自己的静脉输送试验。 这一发展激怒了CTD,CTD正在批评美国国立卫生研究院及其研究NPC的一些校内和校外研究人员。 在8月19日致柯林斯的一封信中,代表CTD的律师警告称,如果NIH支持两项提议的试验,NIH将破坏该公司,该试验将测试婴儿和儿童中Vtesse的环糊精的IV输送,以期保护其肝脏和鞘内其他器官交货无法到达。 CTD抨击的其中一项建议来自美国国立卫生研究院的福伊斯波特,他在贝塞斯达的Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所开展了NCATS赞助的环糊精早期人体研究,该研究成为VTS-270并现在担任联合主席Vtesse的科学顾问委员会。 波特将静脉注射药物给受影响的儿童,并监测慢性肝脏炎症和肝脏脂质和胆固醇储存的标志物。 在另一项提案中,Daniel Ory在密苏里州圣路易斯的华盛顿大学研究NPC生物标记物并且是Vtesse临床前科学顾问委员会的成员,正在寻求NIH资助,在患有侵袭性肝病的NPC新生儿中静脉内检测VTS-270因为脂肪堆积。 希望是他们可能不遗余肝脏移植或下游癌症或肝硬化。 在第二组中,Ory将为接受鞘内药物治疗的儿童提供IV治疗。 “为什么NIH会进行静脉注射试验?这是一项重复工作,”CTD负责医疗事务的高级副总裁兼NIH Fogarty国际中心前代理主任的发展神经科学家Sharon Hrynkow说。 “这是浪费纳税人的钱,因为它已经由CTD完成了。” CTD的抱怨“令人不安”,因为私营部门工作的重复“正是NCATS没有做的事情,”奥斯汀说。 “我们对Vtesse所做的工作没有比华盛顿国民更多的控制权了......事实上,NCATS确实完成了建立它的国会立法所说的:将风险降低到可以降低的程度被许可给私营部门。“ CTD的首席执行官N. Scott Fine没有安抚。 “在这个[VTS-270]开发项目中,Vtesse和NIH之间没有任何界限。当NIH公开展示环糊精和Niemann-Pick C型时,他们会从Vtesse口中说出来。” 最后,所有各方都同意一件事:所有共同帮助垂死儿童的目标的政党之间的冲突是悲伤的 - 而不是他们中任何人所选择的。 事实上,欧洲全国人大专家表示,整个争议正在为那些在决定是否在临床试验中进入儿童而受到质疑的父母们提供水,如果是这样的话,那将是哪一个。 “这使他们很难就他们应该做些什么做出明智的决定。” 相关文章

自文明出现以来,肝脏破坏病毒可能与我们同在

研究人员在蒙古Ömnögovi的这座有2000年历史的万人坑中发现了一名感染乙型肝炎病毒的人。 Alexey A. Kovalev 自文明出现以来,肝脏破坏病毒可能与我们同在 可以。 9,2018,下午1:00 肝脏破坏性乙型肝炎病毒(HBV)每年导致近100万人死亡。 现在,一对新的遗传学研究表明病原体至少从文明开始以来一直伴随着我们。 到目前为止,最古老的HBV证据是一种 。 在这项新工作中,由英国剑桥大学的遗传学家Eske Willerslev领导的一个小组对整个欧亚大陆考古遗址发现的304人的全基因组进行了测序,其中大部分可追溯到青铜时代和铁器时代(大约公元前3500年至公元前500年) )。 他们迅速认识到12个人的HBV遗传特征。 最古老的样本来自一个男人,大约有4500年的历史,发现于德国奥斯特霍芬的一个古老的墓穴中。 然后,研究小组将这些古老病毒的DNA序列与HBV的现代版本进行了比较,并使用先进的数学建模技术来估计这些变异随着时间的推移在人群中流行所需的时间。 据他们今天在“ 自然”杂志报道,这些数据显示 。 另一项由德国耶拿马克斯普朗克人类历史科学研究所的遗传学家Johannes Krause领导的一项研究发现从公元前3200年到公元前5000年考虑到两项研究的结果, “[HBV]过去似乎很常见,”Krause说,他的团队本周早些时候在发表给bioRxiv预印本服务器的论文中报告了它的工作。 他说,这不一定是一个惊喜,但它为未来研究人员调查其他古老疾病指明了方向。 一个流行的假设,基于黑猩猩和大猩猩的HBV菌株与人类非常相似的事实,已经表明该病毒可能在非洲出现,然后在狩猎或切割肉时通过血液与血液的接触跳入人体。 从那里开始,当人类在大约过滤到欧亚大陆时,病毒可能会扩散到不同的菌株中。 Willerslev团队的研究结果提出了一个有趣的替代可能性:HBV可能最近出现在生活在欧亚大陆甚至北美的人类中,然后传播给非洲的人类和非人类灵长类动物,尽管这种传播的机制是模糊的。 这个时间表与人类文明的开端相吻合,当时更大的人口和贸易路线将帮助疾病传播并转变为新的菌株。 然而,Krause对估计病毒何时出现持怀疑态度。 他说,HBV重组来自其宿主的遗传物质,因此基于遗传突变率的典型分子定位技术不起作用。 Hendrik Poinar是加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的进化遗传学家,他没有参与这项研究,他同意这些局限性使人们难以根据现有数据推测病毒的时间顺序来源。 “在这一点上,对HBV起源时间的任何说法都是冒险的。” 但无论HBV的年龄如何,“这些论文非常精美,你可以在数千年的DNA中找到病原体样本,”他说。 “这种病毒与人类的相互作用是一种持续了数千年的动态。”

播客:大黄蜂的情绪,打哈欠的目的,以及对婴儿大脑发育的新见解

本周,我们聊聊了一些我们最喜欢的故事 - 包括让蜜蜂乐观,比较各种物种的哈欠,以及非人类猿人的“思维阅读” - 科学的在线新闻编辑大卫格林。 另外,科学公司的Alexa Billow与Mercedes Paredes谈论她对婴儿大脑发育的研究。 收听以前的播客[图片:mdmiller / iStockphoto; 音乐:杰弗里库克]