为什么人们为一种致命的儿童疾病治疗而战?

为什么人们为一种致命的儿童疾病治疗而战?
Hugh和Chris Hempel,其女儿Addi(左)和Cassi患有Niemann-Pick型C-1并通过静脉注射和脊髓注射接受环糊精。
休和克里斯亨佩尔
为什么人们为一种致命的儿童疾病治疗而战?

美国国立卫生研究院(NIH)雄心勃勃的中心致力于加速从实验室到床边的研究,定期宣传一种罕见代谢紊乱的实验性药物,这是其首批重大成功之一。 但是一场涉及美国国立卫生研究院,两家公司以及对立阵营的研究人员和患有这种致命疾病的儿童的父母的激烈斗争正在扼杀这场胜利。 热点包括如何管理这种药物,以及马里兰州贝塞斯达市5年历史的国家推进转化科学中心(NCATS)是否已经倾向于商业竞争领域,有利于一家公司。 一家心怀不满,竞争激烈的公司甚至致函美国国立卫生研究院院长弗朗西斯柯林斯,并向几位国会议员发送了一份副本,抱怨该机构“在私营企业的发展计划中选择赢家和输家”。

围绕使用环糊精(一种环形糖分子)来治疗Niemann-Pick型C-1(NPC),这是一种致命的遗传性疾病,可以阻止身体代谢胆固醇和其他脂质。 由此产生的脂肪堆积会损害大脑,肝脏和肺部。 通常在儿童到达青少年时,通常会导致脑损伤。

在过去十年中,研究NPC猫和小鼠模型的研究人员表明,环糊精可缓解症状,减缓疾病进展。 虽然它们的作用机制尚不完全清楚,但环糊精很容易与胆固醇结合,从培养细胞中消除胆固醇。 随着动物研究结果的传播,一些绝望的父母获得美国食品和药物管理局的批准,他们的医生根据“同情使用”协议管理该药物。 他们的经历产生了改进的轶事报道。

同时,为了对化合物进行实验室研究,然后进行正式的人体安全性试验,NCATS正在协调几个校外研究人员,六个NIH研究所和一些由NPC儿童的父母发起的基金会之间的合作。 2014年12月,该中心签署了一项合作研发协议,根据该协议,马里兰州盖瑟斯堡公司Vtesse接管了这项治疗,在18个月的时间内将药物加速进入关键的后期临床试验。 对于我们来说,这对患者来说是一个巨大的胜利:在非常短的时间内以这种以团队协作的方式通过所谓的死亡之谷获得这种化合物,并成功地将其交给私营企业,“NCATS说。导演克里斯奥斯汀。

如果我们可以通过其他方式保持神经系统症状,而不是每两周给我儿子一次脊髓轻拍,请相信我,我会这样做。

菲利普马雷拉,父母在19岁时失去了他的女儿,其17岁的儿子鞘内接受环糊精

但是Vtesse有一个竞争对手,它正在开始自己的环糊精的临床试验。 总部位于佛罗里达州盖恩斯维尔的小公司CTD控股公司生产用于多种用途的环糊精,在与双胞胎女孩的父母Chris和Hugh Hempel联系后,他们开始意识到他们作为NPC治疗的潜力。 上个月,它获得了美国和英国的监管部门批准,开展了研究Trappsol Cyclo(其为NPC治疗开发的环糊精)的安全性和药理作用的试验。 尽管Vtesse的临床试验通过腰椎穿刺将其药物VTS-270直接输送到脑脊液中,但CTD将测试静脉内(IV)给药。

这种差异是多方面争端的核心。 为了最有效地攻击神经症状,药物必须到达大脑,而环糊精是一种不会穿过血脑屏障的大分子。 这就是为什么Vtesse和NCATS召集的团队之前选择“鞘内”途径进入脑脊液。 Vtesse说,早期试验中尚未公布的结果,当该药仍由NCATS牧羊人时,NPC患儿鞘内注射药物后12和18个月的神经进展“明显”低于对照组未经治疗的儿童。 它目前正在美国和欧洲进行一项晚期,随机,双盲,假对照的鞘内环糊精试验,用于儿童和青少年的NPC,还有其他试验点在澳大利亚等待批准。

如果静脉注射药物,这种药物如何帮助大脑尚不清楚,但一些数据表明它可以。 一些已发表的研究发现,在该疾病的小鼠模型中,环糊精给予外周延迟的疾病发作,减少了脂肪的脑积累,并显着延长了寿命。 在今年夏天的演讲中,CTD代表报告了神经系统改善的轶事案例,例如运动技能和言语 - 儿童用慈善使用公司的环糊精静脉注射,包括Hempels的女儿。 该公司进一步指出,IV输送方法可以保护受NPC影响的其他器官。

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Andrew和Dana Marella,2012年.Dana于2013年去世。现年17岁,Andrew在临床试验中通过脊柱注射接受环糊精。 估计每年有43名婴儿在美国出生时使用Niemann-Pick型C-1。
Marella家族

然而,关于这种药物的IV形式可以引起儿童有意义的神经学改善的建议激怒了一些父母。 6月在亚利桑那州塔斯孔举行的Ara Parseghian医学研究基金会会议上,“一切都崩溃了”,加州大学洛杉矶分校的生物化学家伊丽莎白·纽菲尔德回忆说,他是包括NPC在内的溶酶体贮积病专家。 “我在会议上从未见过这样的事情。” 8月在马萨诸塞州丹弗斯举行的全国尼曼 - 皮克病基金会会议上,紧张局势仍在继续。

一些家长和科学家指出,CTD承诺大脑改善其药物不能提供和虹吸稀有患者,否则他们可能参加Vtesse临床试验。 “如果你打算开始向父母出售'你不需要做鞘内注射',我认为你会把孩子置于危险境地。我非常沮丧,”菲利普马雷拉说,他19岁时失去了女儿。这种疾病及其17岁儿子鞘内接受环糊精作为Vtesse试验的一部分。 “如果我们能够通过其他方式保持神经系统症状,而不是每两周给我的儿子一次脊髓轻拍,请相信我,我会这样做。”

一些没有与Vtesse联系的NPC研究人员回应了这样的担忧。 加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学的生物化学家Suzanne Pfeffer说:“这是一种神经系统疾病,最有希望帮助孩子,药物必须进入大脑。”

然而,一些患有NPC的儿童的父母支持CTD提出的试验,同样坚持认为IV途径应该是一种选择。 “并非所有NPC患者都存在神经系统并发症。总结一下高度异质的病症完全忽略了这一点,”Chris Hempel说。 “单凭鞘内治疗对他来说还不够,”Shannon Reedy补充说,他7岁的儿子Chase有NPC。 “我可以肯定地告诉你,在开始静脉注射[环糊精]之后,我的儿子开始迅速增加词汇量并改进了吞咽研究。他的精细运动也得到了明显的改善。”

一位与任何一家公司都没有联系并希望保持匿名的欧洲NPC专家表示,可以制定一个明确的案例,用于测试仅用于IV的环糊精治疗疾病 - 例如,在可能不想让孩子暴露的家庭中对于更具侵入性的鞘内手术,以及发展为晚期发病形式的进展更慢的成人。 该研究人员表示,正如批评人士所言,CTD试验将招募美国成年人和欧洲儿童,该试验将解决IV治疗是否没有神经学益处。

我们对Vtesse所做的事情没有比华盛顿国民更多的控制权了。

Chris Austin,国家推进转化科学中心主任

在一个新的转折中,两名与Vtesse有关的NIH资助的科学家正在提出他们自己的静脉输送试验。 这一发展激怒了CTD,CTD正在批评美国国立卫生研究院及其研究NPC的一些校内和校外研究人员。 在8月19日致柯林斯的一封信中,代表CTD的律师警告称,如果NIH支持两项提议的试验,NIH将破坏该公司,该试验将测试婴儿和儿童中Vtesse的环糊精的IV输送,以期保护其肝脏和鞘内其他器官交货无法到达。

CTD抨击的其中一项建议来自美国国立卫生研究院的福伊斯波特,他在贝塞斯达的Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所开展了NCATS赞助的环糊精早期人体研究,该研究成为VTS-270并现在担任联合主席Vtesse的科学顾问委员会。 波特将静脉注射药物给受影响的儿童,并监测慢性肝脏炎症和肝脏脂质和胆固醇储存的标志物。 在另一项提案中,Daniel Ory在密苏里州圣路易斯的华盛顿大学研究NPC生物标记物并且是Vtesse临床前科学顾问委员会的成员,正在寻求NIH资助,在患有侵袭性肝病的NPC新生儿中静脉内检测VTS-270因为脂肪堆积。 希望是他们可能不遗余肝脏移植或下游癌症或肝硬化。 在第二组中,Ory将为接受鞘内药物治疗的儿童提供IV治疗。

“为什么NIH会进行静脉注射试验?这是一项重复工作,”CTD负责医疗事务的高级副总裁兼NIH Fogarty国际中心前代理主任的发展神经科学家Sharon Hrynkow说。 “这是浪费纳税人的钱,因为它已经由CTD完成了。”

CTD的抱怨“令人不安”,因为私营部门工作的重复“正是NCATS没有做的事情,”奥斯汀说。 “我们对Vtesse所做的工作没有比华盛顿国民更多的控制权了......事实上,NCATS确实完成了建立它的国会立法所说的:将风险降低到可以降低的程度被许可给私营部门。“

CTD的首席执行官N. Scott Fine没有安抚。 “在这个[VTS-270]开发项目中,Vtesse和NIH之间没有任何界限。当NIH公开展示环糊精和Niemann-Pick C型时,他们会从Vtesse口中说出来。”

最后,所有各方都同意一件事:所有共同帮助垂死儿童的目标的政党之间的冲突是悲伤的 - 而不是他们中任何人所选择的。 事实上,欧洲全国人大专家表示,整个争议正在为那些在决定是否在临床试验中进入儿童而受到质疑的父母们提供水,如果是这样的话,那将是哪一个。 “这使他们很难就他们应该做些什么做出明智的决定。”

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