这种蛋白质在所有癌症的一半中发生突变。 新药的目的是在为时已晚之前解决问题

这种蛋白质在所有癌症的一半中发生突变。 新药的目的是在为时已晚之前解决问题

几乎不可能很好地了解Rommie Amaro最喜欢的蛋白质。 被称为p53的蛋白质可以发出警报,杀死DNA细胞并使其免于癌变 - 这也是它被称为“基因组守护者”的原因之一。 但它很大而且松软,是一种难以用标准成像工具跟随的分子变形器。 因此,圣地亚哥加利福尼亚大学(UC)的计算生物学家阿马罗转向超级计算机。 她插入了p53片段的新X射线快照并加强了她的程序,制作了一部电影,记录每个蛋白质的160万个原子在整个微秒内的颤抖活动,原子尺度的永恒需要大约一个月的超级计算机时间。 她看着四个p53链接起来并围绕DNA链缠绕,这是蛋白质在发送细胞自我毁灭信息之前所进行的必要舞蹈。

Amaro不仅对健康p53的行为感兴趣:她想了解p53基因易发生突变的影响。 在几十个模拟中,她和她的同事们追踪了p53突变的常见原因是如何进一步破坏已经松软的蛋白质,扭曲它并阻止它与DNA结合。 一些模拟还揭示了其他一些东西:潜在药物的指责。 偶尔,突变蛋白质的核心会形成一个小裂缝。 当Amaro将虚拟药物分子添加到她的模型中时,这些化合物存在于裂缝中,使p53稳定到足以使其恢复正常功能。

对于Amaro和其他一些研究人员来说,这些计算机模拟是一种灵感。 “癌症生物学的长期梦想是寻找小分子药物化合物来恢复p53的活性,”Amaro说。 “我们对此感到非常兴奋。”

这些[药物]的美妙之处在于它们广泛适用。

剑桥大学的Alan Fersht

仅在美国,每年有近170万人被诊断患有癌症,其中约有一半患有p53的突变版本 - 这是正常蛋白质在预防疾病中的重要性的一个标志。 它是科学研究最为深入研究的蛋白质之一,也是制药商备受追捧的目标。 但是在开发的数十种p53药物中,绝大多数只是试图提高健康p53的水平。 尽管经过了几十年的努力,但没有一个能够进入市场。

Amaro的工作说明了少数几个学术实验室和小公司如何通过一种针对p53的新方法取得进展:在生病时拯救它。 他们正在寻找能够结合并支持突变型p53的药物的药物,恢复其形状和完成其工作的能力。 一种这样的药物已经通过了人类的早期安全性试验,欧洲正在进行更先进的临床试验。 其他可能的药物即将进行人体试验。 如果在诊所取得任何成功,他们可以大大改变癌症治疗的范围 - 以及涉及错误折叠蛋白质的其他疾病,甚至可能是阿尔茨海默氏症。

这并不容易。 斯德哥尔摩Karolinska研究所的肿瘤细胞生物学家Klas Wiman表示,恢复正常功能至突变蛋白质比简单地阻断蛋白质更困难,大多数医学疗法采用这种策略。 他说,因此,大型制药公司已经避开救援方式,进展缓慢。 “对于大型制药公司来说,它有点偏离主流。”

然而,回报可能很大。 该策略不仅可以治疗多种癌症,而且只需少量药物就足够了,特别是当与诱导p53反应的肿瘤细胞损伤的化疗药物结合时。 P53突变倾向于聚集在蛋白质的核心,它与DNA结合,并且它们对其形状具有相似的影响。 英国剑桥大学的化学家Alan Fersht说,细胞检测和动物研究表明,恢复p53活性的药物不仅可以与蛋白质的一种突变形式起作用,而且还有很多。 “这些东西的美妙之处在于它们广泛适用。”

直到1979年蛋白质被发现之后,人们才开始了解p53看似神奇的抑制肿瘤的能力。早在它被认为是一种能够在某些情况下使癌细胞变成癌细胞的致癌基因。 仅仅十年之后,它被确认与DNA结合并开启其他旨在治愈细胞损伤的基因的表达。 如果这种损害被其他与p53相互作用的细胞参与者认为过于广泛,那么就会触发p53发起呼吁细胞自杀。

现在已知该蛋白质与许多不同的基因和蛋白质相互作用并控制它们,并且它有助于调节细胞生长和繁殖的分子事件的循环。 由于其非常重要,它在细胞中的存在受到严格控制。 另一种蛋白质MDM2锁定在p53分子上并破坏它们,控制它们的数量。

但是这种控制机制可能以多种方式失败。 对于初学者来说,当p53本身发生突变时,MDM2无法攻击它。 结果,发生故障的蛋白质在细胞中不受控制地生长,并使剩余的健康p53不能完成其工作。 没有基因组的监护人进行巡逻,癌前细胞就能存活并繁殖。 这使他们有机会建立他们变得完全恶性所需的额外突变。

细胞哨兵

蛋白质p53可以防止细胞癌变的基因突变。 当检测到突变时,p53的四个拷贝连接在一起并与DNA结合,发出细胞警报,触发修复或自我毁灭。

这种蛋白质在所有癌症的一半中发生突变。 新药的目的是在为时已晚之前解决问题

(图)V. Altounian / Science ; (DATA)THE Amaro Lab /加州大学圣地亚哥分校

在癌症斗争中针对p53的大多数尝试涉及试图提高其水平。 一种流行的方法是阻止MDM2和一种名为MDMX的亲属降低p53水平。 希望这样做可能会让一些非突变的p53更长时间地停留并杀死受损细胞。 “每个人都疯狂地研究这些[药物],”新加坡科学,技术和研究机构的癌症生物学家大卫莱恩说,他是p53的共同发现者。

许多细胞培养和动物数据表明它们应该起作用。 然而,Lane补充说,“临床试验并没有像我们希望的那样成功。” 例如,在2012年发布的I期安全性试验中,MDM2靶向药物仅在20名患者中的一名患者中缩小了深部组织脂肪细胞肿瘤。阻止MDM2带来其他潜在的缺点,Fersht说 - 尤其是该方法可以只有在细胞内仍有健康的p53时才能发挥作用。 此外,由于p53参与了如此多的细胞过程,过多地提高其水平会产生副作用。 例如,在2012年的试验中,有8人患有严重的副作用,例如称为中性粒细胞的免疫细胞急剧减少,14人患有恶心等相对轻微的副作用。 然而,许多MDM2阻滞剂仍处于人体试验阶段,如果它们通过试验,它们很可能成为市场上第一批p53药物。

尽管如此,Fersht,Lane,Amaro和其他人想要解决问题的核心:突变型p53。 在20世纪90年代早期,Lane和他的同事对癌细胞进行了体外试验,暗示一些化合物可以恢复突变型p53的正常功能。 但这些药物并不总是像调查人员所想的那样。 事实证明,一种名为CP-31398的化合物确实引发了细胞死亡 - 但不是通过恢复p53。 它通过涂胶来杀死细胞。

后来的候选人做得更好。 例如,在1998年,威曼的团队从美国国家癌症研究所筛选出了2000个化合物库,发现了两个似乎可以恢复突变体p53杀死癌细胞的能力。 其中一种被称为MIRA-1,其死亡率高于癌细胞:它对小鼠有毒。 但另一个名为PRIMA-1的产品更有希望。 后来的一项研究表明,PRIMA-1分解为另一种化合物,缩写为MQ,3年前,Amaro和她的同事报告了计算机模拟结果,表明MQ与突变的p53核心内形成的口袋内部结合。 她的研究结果还表明,该化合物可以促使蛋白质恢复原状,从而挽救其功能。

自那以后,威曼和他的同事们提出了更为活跃的PRIMA-1版本,而卡罗林斯卡研究所已经推出了一家名为Aprea AB的生物技术创业公司,将该药物商业化。 现在称为APR-246,它在2012年通过第一轮安全性试验,对患有某种类型的血癌的患者进行了显着的p53突变。 它现在正处于卵巢癌女性的II期临床试验中,卵巢癌几乎总是有p53突变。 斯德哥尔摩Aprea AB的首席科学官Lars Abrahmsen说,这项在欧洲各中心的试验可能会在2年内完成。

副作用是一个问题,因为APR-246与氨基酸半胱氨酸结合并且不可逆转地改变它 - 并且除了p53之外的许多其他蛋白质上的半胱氨酸也是丰富的。 但到目前为止,Abrahmsen说,APR-246在临床试验中已被很好地耐受,即使剂量相对较高。 威曼怀疑这是因为药物的形状使其主要与突变的p53核心中的半胱氨酸相互作用。 但他和他的同事正在努力证实这一点。

与此同时,Fersht的研究小组正在与其他半胱氨酸结合化合物取得进展。 而Amaro的计算研究表明,正确的分子可能会暂时停留在突变的p53裂隙中,并保持足够长的时间以使监护蛋白完成其工作。 然而,与APR-246不同,它最终会脱落,因此可以避免对体内其他蛋白质进行永久性改变,从而降低副作用的风险。 事实上,由Amaro,加州大学欧文分校生物化学家Peter Kaiser和加州大学欧文分校计算机科学家Rick Lathrop领导的团队最近使用计算机建模来筛选超过100万种不同的化合物用于裂缝中的结合。 该团队发现了数百个可能会这样做并将蛋白质恢复到其功能状态; 在细胞培养中测试时,超过30人完成了这项工作,尽管他们不知道它们是否附着在口袋中的p53上。 现在有几家公司已获得圣地亚哥一家名为Actavalon的生物技术创业公司的许可,该公司于2013年由Kaiser,Amaro和其他公司创立。

另一家位于俄亥俄州克利夫兰市的生物技术创业公司名为Z53 Therapeutics,目标不是针对突变型p53的裂缝,而是针对突破p53核心结合锌离子的关键位点的突变。 没有锌,蛋白质就失去了结合DNA所需的形状。 实验室研究表明,旨在将锌穿入细胞的药物可以帮助恢复这些突变型p53中最常见的活性。

在这一点上,尚不清楚哪种 - 如果有任何 - p53稳定策略将会出现,Lane说。 但是,通过每年帮助数十万患者,成功可以在癌症治疗方面留下持久的印记,远远超过其他基因靶向治疗。 蛋白质拯救策略也可以为旨在恢复其他突变蛋白的类似药物铺平道路。 该策略已经 ,其中一种新批准的Orkambi药物有助于稳定蛋白质的正常形状,从而平衡肺部气道内细胞中离子的流动。 同样的方法可能最终有助于治疗患有其他错误折叠的蛋白质疾病的患者,例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。

但也许这种方法最具深远意义的目标是防止肿瘤首先出现。 威曼指出,目前的血液筛查技术已经可以揭示一个人是否正在将癌症相关蛋白质流入他们的血液中,甚至在他们显示出患有完整肿瘤的迹象之前。

有一天,有可能给人们提供这样的警告标志药物,拯救p53,让他们的细胞监护人突然注意并在癌症开始前消灭癌症。 “从长远来看,”莱恩说,“这是一个非常有吸引力的想法。”

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