这种蛋白质在所有癌症的一半中发生突变。 新药的目的是在为时已晚之前解决问题

这种蛋白质在所有癌症的一半中发生突变。 新药的目的是在为时已晚之前解决问题 2016年10月5日,中午12:00 几乎不可能很好地了解Rommie Amaro最喜欢的蛋白质。 被称为p53的蛋白质可以发出警报,杀死DNA细胞并使其免于癌变 - 这也是它被称为“基因组守护者”的原因之一。 但它很大而且松软,是一种难以用标准成像工具跟随的分子变形器。 因此,圣地亚哥加利福尼亚大学(UC)的计算生物学家阿马罗转向超级计算机。 她插入了p53片段的新X射线快照并加强了她的程序,制作了一部电影,记录每个蛋白质的160万个原子在整个微秒内的颤抖活动,原子尺度的永恒需要大约一个月的超级计算机时间。 她看着四个p53链接起来并围绕DNA链缠绕,这是蛋白质在发送细胞自我毁灭信息之前所进行的必要舞蹈。 Amaro不仅对健康p53的行为感兴趣:她想了解p53基因易发生突变的影响。 在几十个模拟中,她和她的同事们追踪了p53突变的常见原因是如何进一步破坏已经松软的蛋白质,扭曲它并阻止它与DNA结合。 一些模拟还揭示了其他一些东西:潜在药物的指责。 偶尔,突变蛋白质的核心会形成一个小裂缝。 当Amaro将虚拟药物分子添加到她的模型中时,这些化合物存在于裂缝中,使p53稳定到足以使其恢复正常功能。 对于Amaro和其他一些研究人员来说,这些计算机模拟是一种灵感。 “癌症生物学的长期梦想是寻找小分子药物化合物来恢复p53的活性,”Amaro说。 “我们对此感到非常兴奋。” 这些[药物]的美妙之处在于它们广泛适用。 剑桥大学的Alan Fersht 仅在美国,每年有近170万人被诊断患有癌症,其中约有一半患有p53的突变版本 - 这是正常蛋白质在预防疾病中的重要性的一个标志。 它是科学研究最为深入研究的蛋白质之一,也是制药商备受追捧的目标。 但是在开发的数十种p53药物中,绝大多数只是试图提高健康p53的水平。 尽管经过了几十年的努力,但没有一个能够进入市场。 Amaro的工作说明了少数几个学术实验室和小公司如何通过一种针对p53的新方法取得进展:在生病时拯救它。 他们正在寻找能够结合并支持突变型p53的药物的药物,恢复其形状和完成其工作的能力。 一种这样的药物已经通过了人类的早期安全性试验,欧洲正在进行更先进的临床试验。 其他可能的药物即将进行人体试验。 如果在诊所取得任何成功,他们可以大大改变癌症治疗的范围 - 以及涉及错误折叠蛋白质的其他疾病,甚至可能是阿尔茨海默氏症。 这并不容易。 斯德哥尔摩Karolinska研究所的肿瘤细胞生物学家Klas Wiman表示,恢复正常功能至突变蛋白质比简单地阻断蛋白质更困难,大多数医学疗法采用这种策略。 他说,因此,大型制药公司已经避开救援方式,进展缓慢。 “对于大型制药公司来说,它有点偏离主流。” 然而,回报可能很大。 该策略不仅可以治疗多种癌症,而且只需少量药物就足够了,特别是当与诱导p53反应的肿瘤细胞损伤的化疗药物结合时。 P53突变倾向于聚集在蛋白质的核心,它与DNA结合,并且它们对其形状具有相似的影响。 英国剑桥大学的化学家Alan Fersht说,细胞检测和动物研究表明,恢复p53活性的药物不仅可以与蛋白质的一种突变形式起作用,而且还有很多。 “这些东西的美妙之处在于它们广泛适用。” 直到1979年蛋白质被发现之后,人们才开始了解p53看似神奇的抑制肿瘤的能力。早在它被认为是一种能够在某些情况下使癌细胞变成癌细胞的致癌基因。 仅仅十年之后,它被确认与DNA结合并开启其他旨在治愈细胞损伤的基因的表达。 如果这种损害被其他与p53相互作用的细胞参与者认为过于广泛,那么就会触发p53发起呼吁细胞自杀。 现在已知该蛋白质与许多不同的基因和蛋白质相互作用并控制它们,并且它有助于调节细胞生长和繁殖的分子事件的循环。 由于其非常重要,它在细胞中的存在受到严格控制。 另一种蛋白质MDM2锁定在p53分子上并破坏它们,控制它们的数量。 但是这种控制机制可能以多种方式失败。 对于初学者来说,当p53本身发生突变时,MDM2无法攻击它。 结果,发生故障的蛋白质在细胞中不受控制地生长,并使剩余的健康p53不能完成其工作。 没有基因组的监护人进行巡逻,癌前细胞就能存活并繁殖。 这使他们有机会建立他们变得完全恶性所需的额外突变。 细胞哨兵 蛋白质p53可以防止细胞癌变的基因突变。 当检测到突变时,p53的四个拷贝连接在一起并与DNA结合,发出细胞警报,触发修复或自我毁灭。 (图)V. Altounian / Science ; (DATA)THE Amaro Lab /加州大学圣地亚哥分校 在癌症斗争中针对p53的大多数尝试涉及试图提高其水平。 一种流行的方法是阻止MDM2和一种名为MDMX的亲属降低p53水平。 希望这样做可能会让一些非突变的p53更长时间地停留并杀死受损细胞。 “每个人都疯狂地研究这些[药物],”新加坡科学,技术和研究机构的癌症生物学家大卫莱恩说,他是p53的共同发现者。 许多细胞培养和动物数据表明它们应该起作用。 然而,Lane补充说,“临床试验并没有像我们希望的那样成功。” 例如,在2012年发布的I期安全性试验中,MDM2靶向药物仅在20名患者中的一名患者中缩小了深部组织脂肪细胞肿瘤。阻止MDM2带来其他潜在的缺点,Fersht说 - 尤其是该方法可以只有在细胞内仍有健康的p53时才能发挥作用。 此外,由于p53参与了如此多的细胞过程,过多地提高其水平会产生副作用。 例如,在2012年的试验中,有8人患有严重的副作用,例如称为中性粒细胞的免疫细胞急剧减少,14人患有恶心等相对轻微的副作用。 然而,许多MDM2阻滞剂仍处于人体试验阶段,如果它们通过试验,它们很可能成为市场上第一批p53药物。 尽管如此,Fersht,Lane,Amaro和其他人想要解决问题的核心:突变型p53。 在20世纪90年代早期,Lane和他的同事对癌细胞进行了体外试验,暗示一些化合物可以恢复突变型p53的正常功能。 但这些药物并不总是像调查人员所想的那样。 事实证明,一种名为CP-31398的化合物确实引发了细胞死亡 - 但不是通过恢复p53。 它通过涂胶来杀死细胞。 后来的候选人做得更好。 例如,在1998年,威曼的团队从美国国家癌症研究所筛选出了2000个化合物库,发现了两个似乎可以恢复突变体p53杀死癌细胞的能力。 其中一种被称为MIRA-1,其死亡率高于癌细胞:它对小鼠有毒。 但另一个名为PRIMA-1的产品更有希望。 后来的一项研究表明,PRIMA-1分解为另一种化合物,缩写为MQ,3年前,Amaro和她的同事报告了计算机模拟结果,表明MQ与突变的p53核心内形成的口袋内部结合。 她的研究结果还表明,该化合物可以促使蛋白质恢复原状,从而挽救其功能。 自那以后,威曼和他的同事们提出了更为活跃的PRIMA-1版本,而卡罗林斯卡研究所已经推出了一家名为Aprea AB的生物技术创业公司,将该药物商业化。 现在称为APR-246,它在2012年通过第一轮安全性试验,对患有某种类型的血癌的患者进行了显着的p53突变。 它现在正处于卵巢癌女性的II期临床试验中,卵巢癌几乎总是有p53突变。 斯德哥尔摩Aprea AB的首席科学官Lars Abrahmsen说,这项在欧洲各中心的试验可能会在2年内完成。 副作用是一个问题,因为APR-246与氨基酸半胱氨酸结合并且不可逆转地改变它 - 并且除了p53之外的许多其他蛋白质上的半胱氨酸也是丰富的。 但到目前为止,Abrahmsen说,APR-246在临床试验中已被很好地耐受,即使剂量相对较高。 威曼怀疑这是因为药物的形状使其主要与突变的p53核心中的半胱氨酸相互作用。 但他和他的同事正在努力证实这一点。 与此同时,Fersht的研究小组正在与其他半胱氨酸结合化合物取得进展。 而Amaro的计算研究表明,正确的分子可能会暂时停留在突变的p53裂隙中,并保持足够长的时间以使监护蛋白完成其工作。 然而,与APR-246不同,它最终会脱落,因此可以避免对体内其他蛋白质进行永久性改变,从而降低副作用的风险。 事实上,由Amaro,加州大学欧文分校生物化学家Peter Kaiser和加州大学欧文分校计算机科学家Rick Lathrop领导的团队最近使用计算机建模来筛选超过100万种不同的化合物用于裂缝中的结合。 该团队发现了数百个可能会这样做并将蛋白质恢复到其功能状态; 在细胞培养中测试时,超过30人完成了这项工作,尽管他们不知道它们是否附着在口袋中的p53上。 现在有几家公司已获得圣地亚哥一家名为Actavalon的生物技术创业公司的许可,该公司于2013年由Kaiser,Amaro和其他公司创立。 另一家位于俄亥俄州克利夫兰市的生物技术创业公司名为Z53 Therapeutics,目标不是针对突变型p53的裂缝,而是针对突破p53核心结合锌离子的关键位点的突变。 没有锌,蛋白质就失去了结合DNA所需的形状。 实验室研究表明,旨在将锌穿入细胞的药物可以帮助恢复这些突变型p53中最常见的活性。 在这一点上,尚不清楚哪种 - 如果有任何 - p53稳定策略将会出现,Lane说。 但是,通过每年帮助数十万患者,成功可以在癌症治疗方面留下持久的印记,远远超过其他基因靶向治疗。 蛋白质拯救策略也可以为旨在恢复其他突变蛋白的类似药物铺平道路。 该策略已经 ,其中一种新批准的Orkambi药物有助于稳定蛋白质的正常形状,从而平衡肺部气道内细胞中离子的流动。 同样的方法可能最终有助于治疗患有其他错误折叠的蛋白质疾病的患者,例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。 但也许这种方法最具深远意义的目标是防止肿瘤首先出现。 威曼指出,目前的血液筛查技术已经可以揭示一个人是否正在将癌症相关蛋白质流入他们的血液中,甚至在他们显示出患有完整肿瘤的迹象之前。 有一天,有可能给人们提供这样的警告标志药物,拯救p53,让他们的细胞监护人突然注意并在癌症开始前消灭癌症。 “从长远来看,”莱恩说,“这是一个非常有吸引力的想法。”

欧洲推动巴黎气候协议超越顶峰

旨在遏制气候变化的全球条约有望正式实现,本周有足够多的国家加入该协议,以达到一个关键的门槛。 周三,欧盟及其七个成员国正式签署了气候协议,该协议于去年11月首次在巴黎达成。 此举是在欧洲议会投票赞成批准巴黎协议的第二天。 这次投票为欧盟成员国做同样的事情铺平了道路, 几个国家今天通过了该协议。 欧洲的支持意味着巴黎协议将被55个以上的国家采用,这些国家的温室气体排放量超过55% - 即生效所需的水平。 虽然有在巴黎达成的全面协议,但每个国家都需要通过其批准协议的国家程序,然后正式告诉联合国他们将遵守协议。 这就是现在正在发生的事情。 “在欧洲议会今天的行动中,我相信我们能够在短短几天内很快超过55%的门槛,”联合国秘书长潘基文 。 设定了一个全球目标,即减缓温室气体流入大气的速度,并将本世纪的温度升高控制在远低于2°C的温度。 每个国家都提交了一份详细的计划,说明它将如何帮助实现这一目标。 世界资源研究所(一家非营利组织)的国际环境律师伊丽莎诺斯罗普说,巴黎气候协议的生效速度远远超过以前的交易,例如20世纪90年代的京都议定书,从起草到最终制定需要7年时间。华盛顿特区的智囊团“我没想到它会像发生的那样迅速发生,”她说。 诺斯罗普称,9月初美中联合承诺正式签署该协议有助于刺激其他国家。 印度是气候政治的另一个主要参与者,于10月2日批准了该项目。 新西兰周二加入,预计加拿大将于本周晚些时候效仿。 即将举行的美国总统大选也增加了紧迫性,其他国家希望确保改变政府并不会危害美国的参与,华盛顿特区非营利组织关注科学家联盟战略与政策主管奥尔登迈耶说。 根据协议,一旦一个国家采用它并且它已经生效,该国必须等待至少4年才能撤回。 “许多国家希望看到美国在奥巴马离职前做出承诺,”迈耶说。 “这是对政治不确定性的一种对冲。” 11月7日,当他们聚集在摩洛哥马拉喀什参加一年一度的联合国支持的气候变化峰会时,这项成就也恰好让世界各国政府及时开始计划如何实施这项协议。 这是自巴黎关键会议以来的首次会议。 气候协议在达到两个“55”目标后30天生效,因此需要在10月7日之前完成,以便与会议开始时间一致。 关于如何实施该协议的讨论已经开始。 但在摩洛哥,随着协议的实施,各国将开始制定正式的前进计划。 有一些令人眼花缭乱的细节。 除其他外,各国必须确定衡量和报告温室气体排放的常用方法,如何审核这些结果以确保各国履行承诺,如何向发展中国家提供资金以帮助他们减少排放,以及政治机制将促使各国在未来加强其目标。 谈判将触及政治上敏感的问题,例如各个国家愿意向外部审计师提供多大的回旋余地,以及各国如何努力实现其目标。 表明美国很难实现其目标, 表明,作为巴黎协议的一部分,各国作出的承诺不足以保持低于全球变暖2°C,许多科学家的水平考虑更易于管理。 “未来几年有一些棘手的问题需要解决,”迈耶说。

为什么人们为一种致命的儿童疾病治疗而战?

Hugh和Chris Hempel,其女儿Addi(左)和Cassi患有Niemann-Pick型C-1并通过静脉注射和脊髓注射接受环糊精。 休和克里斯亨佩尔 为什么人们为一种致命的儿童疾病治疗而战? 2016年10月6日下午4:00 美国国立卫生研究院(NIH)雄心勃勃的中心致力于加速从实验室到床边的研究,定期宣传一种罕见代谢紊乱的实验性药物,这是其首批重大成功之一。 但是一场涉及美国国立卫生研究院,两家公司以及对立阵营的研究人员和患有这种致命疾病的儿童的父母的激烈斗争正在扼杀这场胜利。 热点包括如何管理这种药物,以及马里兰州贝塞斯达市5年历史的国家推进转化科学中心(NCATS)是否已经倾向于商业竞争领域,有利于一家公司。 一家心怀不满,竞争激烈的公司甚至致函美国国立卫生研究院院长弗朗西斯柯林斯,并向几位国会议员发送了一份副本,抱怨该机构“在私营企业的发展计划中选择赢家和输家”。 围绕使用环糊精(一种环形糖分子)来治疗Niemann-Pick型C-1(NPC),这是一种致命的遗传性疾病,可以阻止身体代谢胆固醇和其他脂质。 由此产生的脂肪堆积会损害大脑,肝脏和肺部。 通常在儿童到达青少年时,通常会导致脑损伤。 在过去十年中,研究NPC猫和小鼠模型的研究人员表明,环糊精可缓解症状,减缓疾病进展。 虽然它们的作用机制尚不完全清楚,但环糊精很容易与胆固醇结合,从培养细胞中消除胆固醇。 随着动物研究结果的传播,一些绝望的父母获得美国食品和药物管理局的批准,他们的医生根据“同情使用”协议管理该药物。 他们的经历产生了改进的轶事报道。 同时,为了对化合物进行实验室研究,然后进行正式的人体安全性试验,NCATS正在协调几个校外研究人员,六个NIH研究所和一些由NPC儿童的父母发起的基金会之间的合作。 2014年12月,该中心签署了一项合作研发协议,根据该协议,马里兰州盖瑟斯堡公司Vtesse接管了这项治疗,在18个月的时间内将药物加速进入关键的后期临床试验。 对于我们来说,这对患者来说是一个巨大的胜利:在非常短的时间内以这种以团队协作的方式通过所谓的死亡之谷获得这种化合物,并成功地将其交给私营企业,“NCATS说。导演克里斯奥斯汀。 如果我们可以通过其他方式保持神经系统症状,而不是每两周给我儿子一次脊髓轻拍,请相信我,我会这样做。 菲利普马雷拉,父母在19岁时失去了他的女儿,其17岁的儿子鞘内接受环糊精 但是Vtesse有一个竞争对手,它正在开始自己的环糊精的临床试验。 总部位于佛罗里达州盖恩斯维尔的小公司CTD控股公司生产用于多种用途的环糊精,在与双胞胎女孩的父母Chris和Hugh Hempel联系后,他们开始意识到他们作为NPC治疗的潜力。 上个月,它获得了美国和英国的监管部门批准,开展了研究Trappsol Cyclo(其为NPC治疗开发的环糊精)的安全性和药理作用的试验。 尽管Vtesse的临床试验通过腰椎穿刺将其药物VTS-270直接输送到脑脊液中,但CTD将测试静脉内(IV)给药。 这种差异是多方面争端的核心。 为了最有效地攻击神经症状,药物必须到达大脑,而环糊精是一种不会穿过血脑屏障的大分子。 这就是为什么Vtesse和NCATS召集的团队之前选择“鞘内”途径进入脑脊液。 Vtesse说,早期试验中尚未公布的结果,当该药仍由NCATS牧羊人时,NPC患儿鞘内注射药物后12和18个月的神经进展“明显”低于对照组未经治疗的儿童。 它目前正在美国和欧洲进行一项晚期,随机,双盲,假对照的鞘内环糊精试验,用于儿童和青少年的NPC,还有其他试验点在澳大利亚等待批准。 如果静脉注射药物,这种药物如何帮助大脑尚不清楚,但一些数据表明它可以。 一些已发表的研究发现,在该疾病的小鼠模型中,环糊精给予外周延迟的疾病发作,减少了脂肪的脑积累,并显着延长了寿命。 在今年夏天的演讲中,CTD代表报告了神经系统改善的轶事案例,例如运动技能和言语 - 儿童用慈善使用公司的环糊精静脉注射,包括Hempels的女儿。 该公司进一步指出,IV输送方法可以保护受NPC影响的其他器官。 Andrew和Dana Marella,2012年.Dana于2013年去世。现年17岁,Andrew在临床试验中通过脊柱注射接受环糊精。 估计每年有43名婴儿在美国出生时使用Niemann-Pick型C-1。 Marella家族 然而,关于这种药物的IV形式可以引起儿童有意义的神经学改善的建议激怒了一些父母。 6月在亚利桑那州塔斯孔举行的Ara Parseghian医学研究基金会会议上,“一切都崩溃了”,加州大学洛杉矶分校的生物化学家伊丽莎白·纽菲尔德回忆说,他是包括NPC在内的溶酶体贮积病专家。 “我在会议上从未见过这样的事情。” 8月在马萨诸塞州丹弗斯举行的全国尼曼 - 皮克病基金会会议上,紧张局势仍在继续。 一些家长和科学家指出,CTD承诺大脑改善其药物不能提供和虹吸稀有患者,否则他们可能参加Vtesse临床试验。 “如果你打算开始向父母出售'你不需要做鞘内注射',我认为你会把孩子置于危险境地。我非常沮丧,”菲利普马雷拉说,他19岁时失去了女儿。这种疾病及其17岁儿子鞘内接受环糊精作为Vtesse试验的一部分。 “如果我们能够通过其他方式保持神经系统症状,而不是每两周给我的儿子一次脊髓轻拍,请相信我,我会这样做。” 一些没有与Vtesse联系的NPC研究人员回应了这样的担忧。 加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学的生物化学家Suzanne Pfeffer说:“这是一种神经系统疾病,最有希望帮助孩子,药物必须进入大脑。” 然而,一些患有NPC的儿童的父母支持CTD提出的试验,同样坚持认为IV途径应该是一种选择。 “并非所有NPC患者都存在神经系统并发症。总结一下高度异质的病症完全忽略了这一点,”Chris Hempel说。 “单凭鞘内治疗对他来说还不够,”Shannon Reedy补充说,他7岁的儿子Chase有NPC。 “我可以肯定地告诉你,在开始静脉注射[环糊精]之后,我的儿子开始迅速增加词汇量并改进了吞咽研究。他的精细运动也得到了明显的改善。” 一位与任何一家公司都没有联系并希望保持匿名的欧洲NPC专家表示,可以制定一个明确的案例,用于测试仅用于IV的环糊精治疗疾病 - 例如,在可能不想让孩子暴露的家庭中对于更具侵入性的鞘内手术,以及发展为晚期发病形式的进展更慢的成人。 该研究人员表示,正如批评人士所言,CTD试验将招募美国成年人和欧洲儿童,该试验将解决IV治疗是否没有神经学益处。 我们对Vtesse所做的事情没有比华盛顿国民更多的控制权了。 Chris Austin,国家推进转化科学中心主任 在一个新的转折中,两名与Vtesse有关的NIH资助的科学家正在提出他们自己的静脉输送试验。 这一发展激怒了CTD,CTD正在批评美国国立卫生研究院及其研究NPC的一些校内和校外研究人员。 在8月19日致柯林斯的一封信中,代表CTD的律师警告称,如果NIH支持两项提议的试验,NIH将破坏该公司,该试验将测试婴儿和儿童中Vtesse的环糊精的IV输送,以期保护其肝脏和鞘内其他器官交货无法到达。 CTD抨击的其中一项建议来自美国国立卫生研究院的福伊斯波特,他在贝塞斯达的Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所开展了NCATS赞助的环糊精早期人体研究,该研究成为VTS-270并现在担任联合主席Vtesse的科学顾问委员会。 波特将静脉注射药物给受影响的儿童,并监测慢性肝脏炎症和肝脏脂质和胆固醇储存的标志物。 在另一项提案中,Daniel Ory在密苏里州圣路易斯的华盛顿大学研究NPC生物标记物并且是Vtesse临床前科学顾问委员会的成员,正在寻求NIH资助,在患有侵袭性肝病的NPC新生儿中静脉内检测VTS-270因为脂肪堆积。 希望是他们可能不遗余肝脏移植或下游癌症或肝硬化。 在第二组中,Ory将为接受鞘内药物治疗的儿童提供IV治疗。 “为什么NIH会进行静脉注射试验?这是一项重复工作,”CTD负责医疗事务的高级副总裁兼NIH Fogarty国际中心前代理主任的发展神经科学家Sharon Hrynkow说。 “这是浪费纳税人的钱,因为它已经由CTD完成了。” CTD的抱怨“令人不安”,因为私营部门工作的重复“正是NCATS没有做的事情,”奥斯汀说。 “我们对Vtesse所做的工作没有比华盛顿国民更多的控制权了......事实上,NCATS确实完成了建立它的国会立法所说的:将风险降低到可以降低的程度被许可给私营部门。“ CTD的首席执行官N. Scott Fine没有安抚。 “在这个[VTS-270]开发项目中,Vtesse和NIH之间没有任何界限。当NIH公开展示环糊精和Niemann-Pick C型时,他们会从Vtesse口中说出来。” 最后,所有各方都同意一件事:所有共同帮助垂死儿童的目标的政党之间的冲突是悲伤的 - 而不是他们中任何人所选择的。 事实上,欧洲全国人大专家表示,整个争议正在为那些在决定是否在临床试验中进入儿童而受到质疑的父母们提供水,如果是这样的话,那将是哪一个。 “这使他们很难就他们应该做些什么做出明智的决定。” 相关文章

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本周,科学家在“ 自然”杂志上写道,我们已经接近撞墙,这是一场关于人们能够在多长时间内再次爆发生命的限制的争论性辩论。 世界上最年长的人,122岁的法国女人珍妮卡尔门特(上图)去世已近20年。 这项新研究为这场大火增添了动力:纽约市爱因斯坦医学院遗传系高级作者兼主席Jan Vijg及其同事利用一个大型数据库来证明 ,也许是因为埋藏在我们基因组中的固有寿命限制。 Vijg和他的同事潜入人类死亡率数据库,检查来自四个国家 - 法国,日本,英国和美国 - 的老年人是否每年都变得更加古老; 他们后来将他们的分析扩展到另外三十个国家。 大约在1980年,他们得出结论,最大年龄似乎达到了稳定水平,幸存的可能性超过100岁不再显着增加。 在随后的评论中,芝加哥伊利诺伊大学的人口统计学家S. Jay Olshansky长期以来一直支持这一观点,他同意如果没有戏剧性的医学突破,预期寿命就不会持续增长。 Olshansky甚至想知道这些是否足够,或者我们是否“面对艰难的障碍”。 这不太可能成为该主题的最后一句话。 James Vaupel是德国罗斯托克马克斯普朗克人口研究所的人口统计学家,他发表声明称这篇论文是“讽刺性的”。这是因为,Vaupel说,尽管调查结果看起来似乎有道理,他们补充说“没有任何关于我们将活多久的科学知识。”Vaupel引用了日本普通公民的收益,那里的出生时预期寿命一直在攀升,现在已超过83岁。 (研究作者使用的平均预期寿命是最大报告死亡年龄的一个更广泛的指标。)此外,Vaupel指出,多年来科学家们已经提出,预期寿命和最大寿命都处于高原的尖端 - 只有看到他们继续努力。 有关生命周期研究的更多内容,我们已经在“ 科学”中介绍过,请查看我们最近的故事, 和 。

关于NIH床旁中心成功故事的论文中忽略了临床试验挫折

当美国国立卫生研究院(NIH)主任弗朗西斯柯林斯5年前在美国国立卫生研究院提出新的转化医学中心时,他遭到了很多怀疑。 前默克公司首席执行官罗伊·瓦格洛斯告诉国会委员会,认为美国国立卫生研究院6亿美元的努力能够克服行业未能解决的药物开发问题的想法就像是相信“仙女”。 因此,在马里兰州贝塞斯达市经营国家推进转化科学中心(NCATS)的柯林斯门徒克里斯·奥斯汀,自推出后不久,就一直面临着制造成功故事的巨大压力。 NCATS已经有了一些,例如发现现有的抗组胺药氯环嗪会阻断丙型肝炎病毒感染细胞的能力。 通过2014年埃博拉疫情中的蛮力化学筛查,NCATS研究人员还发现了53种阻止该病毒进入细胞的化合物。 但是没有一个像VTS-270那样做得很好,VTS-270是一种罕见的,无法治愈的遗传性疾病Niemann-Pick型C-1(NPC)的潜在治疗方法。 通过NCATS精心策划的协作进行早期开发,然后将其交给位于马里兰州Gaithersburg的小公司Vtesse。 然而,现在,该故事的早期章节正在进行重写,这引发了对协作中的参与者是否贬低关键挫折的质疑。 Vtesse目前正在进行该药物的后期临床试验,这是一种被称为环糊精的大型糖分子,通过腰椎穿刺将其注入患有该疾病的儿童的脊髓液中(参见“ “)。 然而,在当前试验的道路上出现了一个巨大的颠簸,当NCATS召集的团队首次尝试将药物直接注射到脑室 - 持有脑脊液的水箱 - 使用通常部署到的脑膜液注射脑癌化疗。 三名儿童中的两名儿童的水库很快被感染,并于2013年4月30日临床试验。 这项名为“脑室内”药物治疗ICV试验的研究重新引起了人们的关注,因为患有NPC的两个孩子的母亲最近要求对中进行修正。 该报由25位作者撰写,描述了政府,学术研究人员和疾病宣传团体之间的合作,这些团体将ICV试验作为团队合作的典范,可以通过早期开发加速药物,提高他们商业化的机会。 该试验在临床试验后9天提交给期刊,2个月后修订,直到2014年才公布。但是,它没有提到试验的失败和放弃直接的大脑途径。管理。 克里斯亨普尔是12岁双胞胎女孩的母亲,他是全国人大代表,也是全国人大疗法发展倡导者中的一位知名人物,他上周指出该杂志的编辑Allen Reitz在宾夕法尼亚州Doylestown的遗漏。 (一名Hempel的女儿在ICV给予环糊精后中风,虽然不是NIH试验的一部分;它是在美国食品和药物管理局批准的同情使用方案下单独给药。) 雷茨现在说他正准备进行修正。 它将读作: “我们已经注意到,在提交本手稿时和同行评审期间,使用Ommaya水库进行ICV治疗所述的I期临床试验实际上已经临床实施。 本文的资深作者[Elizabeth] Ottinger博士已经更新了该计划的临床状态,并表示随后使用鞘内(IT)给药途径恢复了该试验。 在一封发给科学的电子邮件中,Reitz补充说:“尽管论文的重点是合作,这是一件好事,论文写得很好,但作者有责任准确地表达合作的状态。那个时间点。“然而,Reitz强调,运行试验的医生很快就公开了这些信息。 在试验被搁置3天后由国家尼曼 - 皮克病基金会召开的45分钟电话会议中,他们更新了全国人大父母关于挫折和停滞的情况。 奥斯汀和其他作者认为纠正是不必要的。 他写信给科学 :“该文章发表期刊的特定问题的主题是协作科学,因此该文章的重点是有助于药物开发的过程和协作环境。 目前正在编写有关临床试验的信息以提交给研究期刊。 资深作者不同意公布的更正,虽然无济于事,但在发表之前明确要求编辑有机会进行讨论。“

有时像奄奄一息的蜜蜂一样嗅到它的味道

据一项新的研究显示,垂死的蜜蜂的气味听起来可能听起来不太吸引人,但有一种植物使用它来打造一个聪明的陷阱。 大约5%的植物使用欺骗手段吸引传粉媒介,包括看起来像雌蜂的运动花,以吸引热切的雄性传粉媒介。 但是看起来与众不同的Ceropegia sandersonii或降落伞植物(如上图所示)将事物提升到了一个新的水平。 它对Desmometopa属雌性果蝇的行为起作用 ,它们吃被捕获在食肉植物中的蜜蜂分泌的果汁。 研究人员今天在“ 当代生物学”杂志上报告说,使用四种化合物的混合物, 在试图咬伤或刺痛自己的腺体时 。 然后将Desmometopa苍蝇吸引到C. sandersonii的花中,在那里它们最终涂在植物的花粉中。 但是植物允许它们逃脱 - 并且被诱入另一种C. sandersonii植物的花,然后昆虫授粉。 因此,生命和欺骗的循环仍在继续。

戏剧性的扭曲可能会超越CRISPR基因组编辑方法的专利战

这项为期9个月的针对CRISPR的专利大战,这是一种具有巨大商业价值的新型基因组编辑工具,已经取得了两次令人惊讶的曲折。 上周,马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所(Broad Institute)的律师,竞选CRISPR权利的研究机构之一,提出了即使失败也能让它获胜的动议。 而昨天,这家名为Cellectis的法国生物制药公司戏剧界的新玩家,可能已经让整个战斗变得没有实际意义,揭示它刚刚发布了专利,据称其广泛涵盖了基因组编辑方法,包括CRISPR。 Broad研究所是哈佛大学和麻省理工学院之间的联合体,拥有加利福尼亚大学(UC)和两个共同申请者的13项CRISPR专利。 今年1月,美国专利商标局(PTO)表示将在所谓的干扰程序中审查专利权利要求。 这引发了针对CRISPR知识产权(IP)的史诗般的法律争论,该知识产权以Broad研究所发布的专利和UC的专利申请为中心,目前仍在审核之中。 9月28日,布罗德研究所要求专利局官员将其四项已发布的专利与案件分开。 纽约市纽约法学院的专利专家Jacob Sherkow表示,如果专利官员对其有利,那么Broad研究所的举动可能是一个“巨大的发展”,并密切关注此案。 “在此之前,我的印象是,这是一个全有或全无的事情:谁将赢得谁将控制CRISPR专利领域最重要的方面,”Sherkow说。 但是,如果布罗德研究所赢得其将这四项专利与更大案件分开的请求,他说“双方可能有办法放弃口袋里的小知识产权。” 根据加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna先前的出版物,从一开始,该案就取决于Broad Institute研究员Feng Zhang及其同事对CRISPR做出的“对于本领域普通技术人员来说是否明显”。 Umeå大学的Emmanuelle Charpentier。 具体来说,Doudna,Charpentier和他们的团队在上报道说,他们采用了细菌用来阻止病毒再感染的CRISPR系统,并创建了一个人工版本,显示了编辑基因所需的成分。 Zhang的小组在中报道了CRISPR在真核生物中起作用。 为了证明张受到Doudna工作的“启发”,UC提交的最新文件包括他在科学论文出现前一天发给她的真实电子邮件(见下文),表明他们可能会在未来合作。 加州大学的律师认为,从原核生物到真核生物的转变是显而易见的,并且坚持认为张的实验室随后对CRISPR系统中关键组分的改进 - 一种称为Cas9的酶的变异 - 也是显而易见的。 在Doudna / Charpentier和Zhang的原始研究中,每个人都使用Cas9,称为spCas9,来源于酿脓链球菌 ( Streptococcus pyogenes) 。 Zhang的小组在上报道,它使用了来自不同细菌金黄色葡萄球菌的Cas9。 他们指出,这种被称为saCas9的Cas9体积较小,很容易被包装成腺相关病毒。 实际上,张的saCas9-与腺相关病毒作为载体 - 允许CRISPR在体内工作,而不是简单地在试管中。 这是使用CRISPR进行基因治疗,比如修复导致镰状细胞性贫血或血友病的突变的关键。 相比之下,为了在细胞内部获得spCas9,研究人员必须依靠在体外但不在体内工作的技术。 在代表UC声称提交的证词中,独立研究人员坚持认为张和其他研究人员使用saCas9是显而易见的,因为它是一种已知的,较小的spCas9变体。 然而,Broad研究所认为,当张选择saCas9时,有超过600个同样小或更小版本的Cas9,它说“提供了令人惊讶的好处组合”。 在上周提交的文件中,布罗德研究所的律师要求专利官员删除两份专利于原始案件的saCas9的专利,以及描述启用技术的另外两项专利(以及其他专利中的一些附属权利要求)。 CRISPR-Cas9构建体靶向真核细胞的细胞核。 现在,各方都在等待专利官员如何对这些议案作出裁决 - 并猜测任何决定可能会对在这场明显高风险的战斗中占有一席之地的机构和研究人员的银行账户产生何种影响。 与此同时,Cellectis宣布它现在拥有“伞式专利”,其首席执行官Andre Choulika说“涵盖了使用核酸酶完成的大部分基因编辑程序”,包括那些基于CRISPR-Cas 9,TALEN,锌指等的基因编辑程序。大范围核酸酶。 昨天,PTO授予了一项专利,该专利通过使用嵌合限制性内切核酸酶向巴斯德研究所和波士顿儿童医院申请基因灭活。 Choulika和Richard Mulligan是共同发明人,Cellectis拥有该专利的独家许可。 该描述了一种通过使用被称为嵌合限制性内切核酸酶的分子和随后称为同源重组和非同源末端连接的细胞修复过程引起DNA断裂来引入DNA变化的方法。 Choulika说,它涵盖了任何靶向十几个DNA碱基的内切核酸酶,并且由两种不能天然存在的分子成分组成。 “这项技术具有普遍性,因为它可以应用于任何类型的细胞,包括人类,动物,植物细胞或微生物,”Cellectis在一份说。 其他公司已经在 。 Sherkow不同意CRISPR-Cas9技术属于其专利。 “我认为Cellectis对其新专利的有效性和范围采取过于慷慨的观点,”他说。 “考虑到专利1999年之前的嵌合限制性核酸内切酶技术的状态,对其有效性存在一些严重的疑问。我们将看到Cellectis对它做了什么。” 随着Elizabeth Pennisi的报道。 更新时间为 2016年10月7日,下午3:15:此故事已更新,以澄清2012年6月28日在线科学出版物中 报告的工作的详细信息 。

工具使用的暗示,在熊蜂中看到的文化

多年来,认知科学家Lars Chittka感到伦敦玛丽女王大学的同事们有点黯然失色。 他们对猿,乌鸦和鹦鹉的研究不断揭示这些动物的聪明程度。 他曾在蜜蜂身上工作过,当时几乎每个人都认为昆虫是凭直觉而非智力行事的。 “所以对我来说是一个挑战:我们可以让我们的小脑子来解决会给鸟类认知研究人员留下深刻印象的任务吗?” 他回忆说。 现在,他似乎终于成功了。 Chittka的团队已经证明,大黄蜂不仅可以学会拉绳子来获取奖励,而且他们也可以从其他蜜蜂那里学习这个技巧,即使他们在自然界中没有经历过这样的任务。 在英国圣安德鲁斯大学研究鸟类认知的进化生态学家克里斯蒂安·鲁兹说,这项研究“成功地挑战了'大脑'是必要的”新技术传播的观念。 许多研究人员使用拉绳来评估动物的聪明才智,尤其是和 。 因此,Chittka和他的同事们设置了一个低矮的塑料桌子,几乎不够高,可以在下面放置三个扁平的人造蓝色花朵。 每朵花在中心都含有一口糖水,并且附有一根绳子,延伸到桌子的边界之外。 大黄蜂可以获得糖水的唯一方法是通过拉扯绳子将花从桌子下面拉出来。 西尔万·阿莱姆 该团队在桌子旁边放了110只大黄蜂,一次一只,看看他们会做什么。 有些人拉着绳子放弃了,但实际上有两个人一直盯着它,直到他们取出糖水。 在另一系列实验中,研究人员通过首先将花放在蜜蜂旁边,然后将它移到桌子下方进一步训练蜜蜂。 ,Chittka和他的同事本周在PLOS Biology上报道。 接下来,研究人员将未经训练的蜜蜂放在透明的塑料墙后面,这样他们就可以看到其他蜜蜂正在检索糖水。 观看的昆虫中有超过60%知道在转弯时拉绳子。 在另一项实验中,科学家们让蜜蜂知道如何将绳子拉回他们的殖民地,并且大多数殖民地的工人通过观察一只受过训练的蜜蜂在离开殖民地寻找食物时进行拉绳。 蜜蜂通常在观察训练过的蜜蜂五次后,甚至经过一次观察后才学会了这个技巧。 即使在受过训练的蜜蜂死亡之后,绳子拉动仍继续在殖民地的年轻工人中蔓延。 但是拉弦不太适合作为 ,因为它必须是一个独立的物体,而不是首先附着在花上。 而其他无脊椎动物已经表明他们可以使用工具:例如,挖掘者黄蜂捡起小石头并用它们收拾洞穴入口。 但是那两只蜜蜂想出了如何在没有任何帮助的情况下拉动绳子,而且其他蜜蜂可以接受这种能力是“最令人印象深刻的”,瑞典隆德大学的认知动物学家伊沃·雅各布斯说,他没有参与工作。 “大黄蜂可以学会这样做的事实表明了他们意想不到的行为灵活性。” 雅各布斯说,这些发现也暗示了蜜蜂的一种基本的文化形式。 他解释说,凭借他们学习他人所在地的能力,了解他们正在做什么,并自己进行实验,这些昆虫证明他们可以传授知识 - 这是文化的关键要求,通常被认为是一种更复杂的现象。 “看到蜜蜂有这种能力,这很有意思。” Rutz也给人留下了深刻的印象,因为这项工作涉及近300只蜜蜂,并且清楚地记录了在多个殖民地中拉弦如何从蜜蜂传播到蜜蜂。 他指出,对鸟类和猴子等脊椎动物的认知研究通常涉及的个体数量减少了约一个数量级。 通过额外的实验,Chittka希望找出这些“聪明人”在熊蜂中的神经基础。 他警告说,这些昆虫可能不是那么聪明,但相反,“这些结果可能意味着文化现象实际上可能基于相对简单的机制。”